Ανοσοθεραπεία καρκίνου με CAR Τ-cells: Ο κίνδυνος μόλυνσης μετά τη θεραπεία

Ανοσοθεραπεία με CAR Τ-cells: Ο κίνδυνος μόλυνσης αυξάνεται τον πρώτο μήνα μετά την έγχυση και εν συνεχεία μειώνεται

Για τα παιδιά και για τους νεαρούς ενήλικες κάτω των 26 ετών, οι οποίοι λαμβάνουν ανοσοθεραπεία CD19 υποδοχέα χιμαιρικού αντιγόνου (CAR), με έγχυση CAR-Τ-cells (CTI), τα ποσοστά μόλυνσης τους αυξάνονται κατά τον πρώτο μήνα μετά τη θεραπεία και στη συνέχεια μειώνονται. Τουλάχιστον αυτό διαπίστωσε μια νέα μελέτη, η οποία δημοσιεύθηκε στο τεύχος Μαΐου του Open Forum για τις Μεταδοτικές ασθένειες.

Τι είναι τα CAR-T-cells;

Τα Τ κύτταρα χιμαιρικού αντιγόνου (επίσης γνωστά ως CAR Τ κύτταρα) είναι Τ κύτταρα που έχουν γενετικά τροποποιηθεί για να παράγουν έναν τεχνητό υποδοχέα Τ-κυττάρων για χρήση στην ανοσοθεραπεία.
Οι χιμαιρικοί υποδοχείς αντιγόνου (CARs, επίσης γνωστοί ως χιμαιρικοί ανοσοϋποδοχείς, χιμαιρικοί υποδοχείς Τ κυττάρων ή τεχνητοί υποδοχείς Τ κυττάρων) είναι πρωτεΐνες-υποδοχείς που έχουν σχεδιαστεί για να προσδώσουν στα Τ κύτταρα τη νέα ικανότητα στόχευσης μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης. Οι υποδοχείς είναι χιμαιρικοί επειδή συνδυάζουν τόσο λειτουργίες σύνδεσης αντιγόνου όσο και ενεργοποίησης Τ-κυττάρων σε έναν μοναδικό υποδοχέα.

Πώς τα CAR-T-Cells καταπολεμούν τα καρκινικά κύτταρα;

Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T χρησιμοποιεί Τ κύτταρα που έχουν σχεδιαστεί με CAR (Chimeric Antigen Receptor) για τη θεραπεία του καρκίνου. Η προϋπόθεση της ανοσοθεραπείας CAR-T είναι η τροποποίηση των κυττάρων Τ ώστε να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα προκειμένου να τα στοχεύουν και να τα καταστρέφουν αποτελεσματικότερα. Οι επιστήμονες συλλέγουν Τ κύτταρα από ανθρώπους, τα τροποποιούν γενετικά και έπειτα εγχέουν τα προκύπτοντα κύτταρα CAR-T σε ασθενείς για να επιτεθούν στους όγκους τους. Τα CAR-T cells μπορούν να προέρχονται είτε από Τ κύτταρα στο αίμα ενός ασθενούς (αυτόλογη μεταμόσχευση) είτε να προέρχονται από τα Τ κύτταρα ενός άλλου υγιούς δότη (αλλογενής μεταμόσχευση). Μόλις απομονωθούν από ένα άτομο, αυτά τα Τ κύτταρα τροποποιούνται γενετικά ώστε να εκφράζουν έναν συγκεκριμένο CAR υποδοχέα, ο οποίος τα “προγραμματίζει” να στοχεύσουν ένα αντιγόνο που υπάρχει στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων των όγκων. Για λόγους ασφαλείας, για να μην επιτίθενται στα υγιή κύτταρα, τα CAR-T cells έχουν σχεδιαστεί ώστε να στοχεύουν ειδικά  ένα αντιγόνο που εκφράζεται σε έναν καρκινικό όγκο και δεν εκφράζεται σε υγιή κύτταρα.
Όταν τα CAR-T cells εγχυθούν σε έναν ασθενή, δρουν ως «ζωντανό φάρμακο» κατά των καρκινικών κυττάρων. Έρχονται σε επαφή με το στοχευμένο αντιγόνο τους σε ένα κύτταρο, και αφού συνδεθούν με αυτό, ενεργοποιούνται, πολλαπλασιάζονται και γίνονται κυτταροτοξικά. Τα CAR-T cells καταστρέφουν τα κύτταρα μέσω πολλών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένου του εκτεταμένου διεγερμένου πολλαπλασιασμού των κυττάρων, αυξάνοντας τον βαθμό στον οποίο είναι τοξικά σε άλλα ζωντανά κύτταρα (κυτταροτοξικότητα) και προκαλώντας την αυξημένη έκκριση παραγόντων που μπορούν να επηρεάσουν άλλα κύτταρα όπως κυτοκίνες, ιντερλευκίνες και παράγοντες ανάπτυξης.

Τι έδειξε νέα μελέτη σχετικά με τα ποσοστά μόλυνσης των ασθενών που υποβλήθηκαν σε  ανοσοθεραπεία με CAR Τ-cells;

Τα ποσοστά μόλυνσης των ασθενών αυξάνονται τον πρώτο μήνα μετά την ανοσοθεραπεία με CAR-T-cells και έπειτα μειώνονται

Ο Surabhi B. Vora, MD, MPH, από το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σιάτλ και οι συνεργάτες του, για να μπορέσουν να πραγματοποιήσουν τη μελέτη τους, εξήτασαν τα ιατρικά αρχεία από 83 ασθενείς 26 ετών και κάτω, οι οποίοι έλαβαν ανοσοθεραπεία έγχυσης Τ-κυττάρων (CTI- CAR-T-cell Infusion) σε κάποιο ιατρικό ίδρυμα, κατά την χρονική περίοδο 2014 – 2017. Για τους σκοπούς της μελέτης υπολογίστηκε ο κίνδυνος και ο αριθμός των λοιμώξεων στις 90 ημέρες πριν από την έγχυση CAR-Τ-cells και μετά την έγχυση από 0 έως 28 ημέρες και από 29 έως 90 ημέρες.

Οι ερευνητές, κατά τη μελέτη τους, διαπίστωσαν ότι το 98% των ασθενών είχαν ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία.

Στις 90 ημέρες πριν από την έγχυση CAR-Τ-cells , οι λοιμώξεις εμφανίστηκαν σε ποσοστό 54% των ασθενών (η συχνότητα λοίμωξης ανερχόταν στο 1,23), σε σύγκριση με το 40% των ασθενών που ελέγχθηκαν στις 28 ημέρες μετά την έγχυση CAR-Τ-cells (η συχνότητα λοίμωξης ανερχόταν στο 2,89). Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι στις 29 έως τις 90 ημέρες μετά την έγχυση των CAR-Τ-cells, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η συχνότητα λοίμωξης μειώθηκε στο 0,55. Σημειώνεται ότι οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν βακτηριαιμίες ή ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού και ανέρχονταν σε ποσοστό 39% και 43%, αντίστοιχα.

Επιπρόσθετα, η μελέτη διαπίστωσε ότι η προηγούμενη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων, τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης G (IgG) <400 mg / dL και η λεμφοεπιβίωση εκτός από την κυκλοφωσφαμίδη και η φλουδαραβίνη, αποτελούσαν παράγοντες κινδύνου πριν από την έγχυση των CAR-Τ-cells , οι οποίοι σχετίζονται με λοίμωξη. Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης υψηλότερης σοβαρότητας και IgG μικρότερη από 400 mg / dL, αποτελούσαν παράγοντες κινδύνου μετά την έγχυση των CAR-Τ-cells.

Συμπερασματικά

Σύμφωνα με τους συγγραφείς της μελέτης, εκείνο που υποδηλώνουν τα αποτελέσματα είναι ότι οι ιογενείς, βακτηριακοί και μυκητιακοί τρόποι προφύλαξης και λεμφοεπιβίβασης, χρειάζεται να εξεταστούν πολύ προσεκτικά στο πλαίσιο της ανοσοθεραπείας CAR Τ-cells, όπου ειναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για τον καρκίνο, ειδικά τον πρώτο μήνα μετά την έγχυσή του στον οργανισμό.