Καρκίνος, Μοριακή Βιολογία

Έχουν »τρωτά» σημεία οι πιο θανατηφόροι καρκίνοι;

Ένα συντριπτικό ποσοστό, της τάξεως του 96% των παγκρεατικών καρκίνων και 54% των ορθοκολικών καρκίνων (καρκίνος παχέος εντέρου) συσχετίζονται με την μεταλλαγμένη μορφή της πρωτεΐνης RAS. Η μεταλλαγμένη μορφή αυτής της πρωτεΐνης έχει χαρακτηριστεί ως Death Star, λόγω της ικανότητας της να διαφεύγει των αντικαρκινικών φαρμάκων. Ωστόσο μια ερευνητική ομάδα από το University of Leeds’ School of Molecular and Cellular Biology κατάφερε να εντοπίσει μια ‘’ρωγμή’’ στην απροσπέλαστη αυτή πρωτεΐνη, η οποία θα μπορούσε να λειτουργήσει σαν θέση υποδοχής αντικαρκινικού φαρμάκου.

Ποιος είναι ο ρόλος της RAS πρωτεΐνης;

Οι πρωτεΐνες RAS εντοπίζονται στην κυτταρική μεμβράνη και στις ενδομεμβάνες, και υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο ρόλος τους είναι η ρύθμιση της κυτταρικής συμπεριφοράς, όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, η επιβίωση, η γήρανση και η απόπτωση. Ωστόσο, η μεταλλαγμένη RAS πρωτεΐνη είναι υπερ-ενεργή, και το αποτέλεσμα είναι η ανεξέλεγκτη ανάπτυξη και διαίρεση των κυττάρων και ο σχηματισμός νεοπλασμάτων στους αντίστοιχους ιστούς ή όργανα.

Πώς εντοπίστηκε η »ρωγμή» στην πανοπλία της μεταλλαγμένης RAS πρωτεΐνης;

Μέχρι σήμερα, μόνο ένα φάρμακο έχει εγκριθεί για την αντιμετώπιση καρκίνων όπου εμπλέκεται η μεταλλαγμένη RAS πρωτεΐνη, λόγω της εξαιρετικής δυσκολίας πρόσδεσης μονοκλωνικών αντισωμάτων πάνω στην RAS. Η ερευνητική ομάδα του University of Leeds χρησιμοποίησε Affimer proteins, οι οποίες είναι πολύ μικρές πρωτεΐνες που μπορούν να προσδεθούν σε άλλα μόρια σε νανομοριακό επίπεδο. Μιμούνται τα μοριακά χαρακτηριστικά των μονοκλωνικών αντισωμάτων, αλλά έχουν πολύ μικρότερο μέγεθος. Δύο τέτοιου τύπου μόρια, οι K3 και Κ6, κατάφεραν να προσδεθούν στην μεταλλαγμένη RAS πρωτεΐνη, και να προκαλέσουν αναστολή σε μονοπάτια μετα-μεταγραφικής ρύθμισης και κυτταρικής σηματοδότησης. Επιπλέον, η Κ3 συνδέθηκε σε περιοχή της πρωτεΐνης  άγριου τύπου, δηλαδή όχι μεταλλαγμένη μορφή, η οποία περιέχει μια θέση, πιθανόν κατάλληλη για πρόσδεση φαρμάκου. Η ερευνητική ομάδα έχει ήδη αναγνωρίσει κάποια μικρά μόρια που συνδέονται με την μεταλλαγμένη RAS πρωτεΐνη, τα οποία μελλοντικά, μπορούν να αξιοποιηθούν για την ανάπτυξη νέων αντικαρκινικών φαρμάκων.

Πώς η p53 πρωτεΐνη οδηγεί στην καρκινογένεση;

Ένα άλλο μεγάλο ποσοστό των καρκίνων σχετίζεται με την πρωτεΐνη p53, η οποία υπό φυσιολογικές συνθήκες έχει ογκοκατασταλτική δράση, και πυροδοτεί την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Ωστόσο, μια συγκεκριμένη τύπου μετάλλαξη (Gain-of-function mutation, GOF) μετατρέπει το γονίδιο που κωδικοποιεί την p53 σε ογκογονίδιο, με αποτέλεσμα τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων.

Ειδικοί επιστήμονες από το VCU Massey Cancer Center παρατήρησαν ότι η PLK3 πρωτεΐνη διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Καταστέλλοντας την PLK3 πρωτεΐνη σε μεταλλάξεις τύπου GOF της p53, παρατηρήθηκε μείωση στον σχηματισμό νέων καρκινικών κυττάρων.

Ο καρκίνος είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, που δεν οφείλεται αποκλειστικά σε μεταλλάξεις στο DNA ή αποκλειστικά σε ενεργοποίηση ογκογονιδίων. Ακόμα και το μικροπεριβάλλον του κυττάρου διαδραματίζει καίριο ρόλο στην αναχαίτιση ενός καρκινικού κυττάρου ή όχι. Στοχεύοντας σε πρωτεΐνες οι οποίες σχετίζονται με σηματοδοτικά μονοπάτια στα κύτταρα ενώ παράλληλα, οι μεταλλαγμένες μορφές τους εντοπίζονται στην πλειοψηφία των καρκίνων, φτάνουμε ένα βήμα πιο κοντά στην ανάπτυξη αποτελεσματικότερων αντικαρκινικών φαρμάκων.

+ 4 πηγές

©2019 WikiHealth All Rights Reserved

New treatment options for the deadliest of cancers https://medicalxpress.com/news/2021-06-treatment-options-deadliest-cancers.html

RAS-inhibiting biologics identify and probe druggable pockets including an SII-α3 allosteric site https://www.nature.com/articles/s41467-021-24316-0

Scientists identify protein that could serve as a therapeutic target in lung cancer https://medicalxpress.com/news/2021-04-scientists-protein-therapeutic-lung-cancer.html

The oncogenicity of tumor-derived mutant p53 is enhanced by the recruitment of PLK3 https://www.nature.com/articles/s41467-021-20928-8