Μοριακή Βιολογία

Γονιδιακή θεραπεία για τον διαβήτη Ι: Μια νέα έρευνα δίνει ελπίδα στους ασθενείς

Ο διαβήτης τύπου 1, μια χρόνια αυτοάνοση ασθένεια, επηρεάζει περίπου 1,25 εκατομμύρια παιδιά και ενήλικες στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Το ανοσοποιητικό σύστημα που συνήθως καταστρέφει τα μικρόβια και τις ξένες ουσίες εξαπολύει λανθασμένα επίθεση στα β-κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη και βρίσκονται στο πάγκρεας, γεγονός που οδηγεί στη συνέχεια σε υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Με την πάροδο του χρόνου, ο διαβήτης τύπου 1 μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις σε σημαντικά όργανα και να προκαλέσει καρδιακές παθήσεις και παθήσεις των αιμοφόρων αγγείων, βλάβες στα νεύρα, τα νεφρά, τα μάτια και τα πόδια, παθήσεις του δέρματος και του στόματος και επιπλοκές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Τι είναι η γονιδιακή θεραπεία για τον διαβήτη τύπου 1;

Οι ερευνητές στον τομέα του διαβήτη τύπου 1 έχουν ως στόχο την ανάπτυξη μιας θεραπείας που θα διατηρεί και θα αποκαθιστά τη λειτουργία των β-κυττάρων, τα οποία με τη σειρά τους θα αναπληρώνουν την ινσουλίνη, η οποία είναι υπεύθυνη για τη μετακίνηση της γλυκόζης του αίματος στα κύτταρα για ενέργεια.

Ένα εμπόδιο σε αυτή τη λύση είναι ότι τα νέα κύτταρα που προκύπτουν από τη θεραπεία αντικατάστασης των β-κυττάρων πιθανότατα θα καταστρέφονταν επίσης από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Για να ξεπεραστεί αυτό το εμπόδιο, η ομάδα του Dr. George Gittes, καθηγητή χειρουργικής και παιδιατρικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Πίτσμπουργκ στην Πενσυλβάνια, και η ομάδα του (τα ευρήματά τους δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Cell Stem Cell) υπέθεσαν ότι άλλα, παρόμοια, κύτταρα θα μπορούσαν να επαναπρογραμματιστούν ώστε να συμπεριφέρονται με παρόμοιο τρόπο με τα β-κύτταρα και να παράγουν ινσουλίνη, τα οποία όμως να είναι αρκετά διαφορετικά ώστε να μην αναγνωρίζονται και να μην καταστρέφονται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Πώς πραγματοποιείται ο επαναπρογραμματισμός των άλφα κυττάρων σε β-κύτταρα για την θεραπεία του διαβήτη τύπου 1;

Η ομάδα κατασκεύασε έναν αδενο-συνδεδεμένο ιικό φορέα (AAV) που παρέδωσε δύο πρωτεΐνες – Pdx1 και MafA – στο πάγκρεας του ποντικού. Οι Pdx1 και MafA υποστηρίζουν τον πολλαπλασιασμό, τη λειτουργία και την ωρίμανση των β-κυττάρων και μπορούν τελικά να μετατρέψουν τα άλφα κύτταρα σε β-κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη.

Τα κύτταρα άλφα ήταν οι ιδανικοί υποψήφιοι για επαναπρογραμματισμό. Είναι άφθονα, παρόμοια με τα β-κύτταρα και βρίσκονται στο πάγκρεας, τα οποία θα βοηθούσαν στη διαδικασία επαναπρογραμματισμού.

Η ανάλυση των μετασχηματισμένων άλφα κυττάρων έδειξε σχεδόν πλήρη κυτταρικό επαναπρογραμματισμό σε β-κύτταρα.

Ο Dr. Gittes και η ομάδα του απέδειξαν ότι σε ένα μοντέλο διαβήτη ποντικού, τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα αποκαταστάθηκαν για περίπου 4 μήνες με τη γονιδιακή θεραπεία. Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι τα Pdx1 και MafA μετατρέπουν ανθρώπινα άλφα κύτταρα σε β-κύτταρα in vitro.

«Η ιογενής γονιδιακή θεραπεία φαίνεται να δημιουργεί αυτά τα νέα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη και τα οποία είναι σχετικά ανθεκτικά σε μια αυτοάνοση επίθεση», εξηγεί ο Dr. Gittes. «Αυτή η αντίσταση φαίνεται να οφείλεται στο γεγονός ότι αυτά τα νέα κύτταρα είναι ελαφρώς διαφορετικά από τα φυσιολογικά κύτταρα ινσουλίνης, αλλά όχι τόσο διαφορετικά ώστε να μην λειτουργούν καλά».

Οι φορείς AAV διερευνώνται επί του παρόντος σε δοκιμές γονιδιακής θεραπείας σε ανθρώπους και θα μπορούσαν τελικά να χορηγηθούν στο πάγκρεας μέσω μιας μη χειρουργικής ενδοσκοπικής διαδικασίας. Ωστόσο, οι ερευνητές προειδοποιούν ότι η προστασία που παρατηρήθηκε στα ποντίκια δεν ήταν μόνιμη και 4 μήνες αποκατάστασης των επιπέδων γλυκόζης σε ένα μοντέλο ποντικού μπορεί να μεταφράζεται σε αρκετά χρόνια στον άνθρωπο.

«Η μελέτη αυτή είναι ουσιαστικά η πρώτη περιγραφή μιας κλινικά μεταφράσιμης, απλής και μόνο παρέμβασης στον αυτοάνοσο διαβήτη που οδηγεί σε φυσιολογικά σάκχαρα αίματος», λέει ο Dr. Gittes , «και το σημαντικότερο χωρίς ανοσοκαταστολή».

Οι επιστήμονες δοκιμάζουν τη γονιδιακή θεραπεία σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά. Εάν είναι επιτυχής, θα αρχίσουν να συνεργάζονται με τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για να εγκρίνουν τη χρήση της σε ανθρώπους με διαβήτη.