Καρκίνος των νεφρών: Αυτοί οι παράγοντες επηρεάζουν τα αποτελέσματα της ανοσοθεραπείας

Αναλύοντας όγκους από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ανοσοθεραπεία για προχωρημένο καρκίνο των νεφρών, σε τρεις κλινικές δοκιμές, οι επιστήμονες του Dana-Farber Cancer Institute, εντόπισαν διάφορα χαρακτηριστικά των όγκων, που επηρεάζουν την απόκριση τους στα φάρμακα αναστολής του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου.

Αυτή η μελέτη, σύμφωνα με τους ερευνητές, παρέχει σημαντικές ενδείξεις για τη γενετική του καρκίνου των νεφρών και την αλληλεπίδρασή της με το ανοσοποιητικό σύστημα, που ενδέχεται να αποδειχθούν ζωτικής σημασίας και να μπορέσουν να προβλέψουν το ποιοι ασθενείς είναι πιθανό να επωφεληθούν από τα φάρμακα ανοσοθεραπείας που έχουν εγκριθεί ως φάρμακα πρώτης και δεύτερης γραμμής θεραπείας. Τονίζεται ωστόσο, ότι δεν λειτουργούν το ίδιο σε όλους τους ασθενείς. Συγκεκριμένα η μελέτη έδειξε ότι χαρακτηριστικά που συνδέονται, συνήθως, με την ανοσοθεραπεία ή την αντίσταση σε άλλους τύπους καρκίνου, δεν λειτουργούν με τον ίδιο τρόπο στον προχωρημένο καθαρό καρκίνο των νεφρικών κυττάρων (ccRCC). «Ο καρκίνος των νεφρών παραβιάζει όλους τους κανόνες», δήλωσε ο David Braun, ειδικός στον καρκίνο των νεφρών, διδακτορικός φοιτητής του Dana-Farber και πρώτος συγγραφέας της έκθεσης.

Πώς ανταποκρίνεται στην ανοσοθεραπεία τα καρκινικά κύτταρα του νεφρού σε σχέση με άλλους τύπους καρκινικών κυττάρων;

Ο καθαρός καρκίνος των νεφρικών κυττάρων είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου των νεφρών. Υπάρχουν περίπου 74.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου των νεφρών, στις Ηνωμένες Πολιτείες, κάθε χρόνο και περίπου 15.000 θάνατοι. Τα φάρμακα ανοσοθεραπείας που αναστέλλουν το σημείο ελέγχου, όπως το pembrolizumab (Keytruda) και το nivolumab (Opdivo), που χρησιμοποιούνται στον προχωρημένο καρκίνο των νεφρών, λειτουργούν αναστέλλοντας την PD-1, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στα ανοσοποιητικά Τ -κύτταρα, που κανονικά τα αποτρέπει από το να επιτεθούν σε άλλα κύτταρα του σώματος. Με τον αποκλεισμό της PD-1, αυτά τα φάρμακα, ενισχύουν την ανοσοαπόκριση ενάντια στα καρκινικά κύτταρα του νεφρού.

Οι αναστολείς του σημείου ελέγχου PD-1, αποτελούν ένα ισχυρό νέο όπλο, για την αντιμετώπιση του προχωρημένου καρκίνου των νεφρών, ο οποίος γενικά δεν ανταποκρίνεται στην τυπική χημειοθεραπεία. Σε καρκίνους, όπως το μελάνωμα και ο καρκίνος του πνεύμονα, οι αναστολείς των σημείων ελέγχου και φάρμακα όπως το pembrolizumab (Keytruda) και το nivolumab (Opdivo), τείνουν να είναι πιο αποτελεσματικά έναντι των όγκων με «υψηλό μεταλλακτικό φορτίο», δηλαδή, όγκοι που το DNA τους έχει πολλές μεταλλάξεις. Ο προηγμένος καθαρός καρκίνος των νεφρικών κυττάρων, αντιθέτως, έχει έναν μέτριο αριθμό μεταλλάξεων και δεν ανταποκρίνεται τόσο αποτελεσματικά στους αναστολείς των σημείων ελέγχου και οι επιστήμονες δεν γνωρίζουν γιατί συμβαίνει αυτό.

Μια άλλη αινιγματική διαφορά είναι ότι στο μελάνωμα και σε ορισμένους άλλους καρκίνους, οι όγκοι που διεισδύονται με μεγάλο αριθμό ανοσοποιητικών CD8 Τ -κυττάρων, δημιουργώντας ένα φλεγμονώδες περιβάλλον στο εσωτερικό του όγκου, ανταποκρίνονται καλύτερα στον αποκλεισμό της PD-1. Αλλά στον προχωρημένο καρκίνο των νεφρών ισχύει το αντίθετο. Η υψηλή διείσδυση από CD8 Τ-κύτταρα δεν έχει τόσο καλό αποτέλεσμα.

Τι έδειξε η μελέτη;

Η μελέτη αποσκοπούσε στον προσδιορισμό των χαρακτηριστικών των καρκινικών κυττάρων των νεφρών, που σχετίζονται με την ανταπόκρισή τους ή την αντίστασή τους, στους αναστολείς της PD-1. Κατά την ανάλυση των όγκων από ασθενείς με προχωρημένο καθαρό καρκίνο των νεφρικών κυττάρων που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς PD-1, οι ερευνητές αναζήτησαν βιοδείκτες (γενετικές αλλαγές, μεταλλάξεις, αλλαγές αριθμού αντιγράφων και ούτω καθεξής) στα γονιδιώματα των καρκινικών κυττάρων των νεφρών, που ενδέχεται να σχετίζονται με τα αποτελέσματα των ασθενών και κυρίως με την επιβίωση τους χωρίς να παρουσιάσει πρόοδο η ασθένεια και τη συνολική τους επιβίωση.

Ο Braun, ανέφερε ότι μερικά από τα πιο ενδιαφέροντα ευρήματα, ήταν ότι τα χαρακτηριστικά των όγκων των νεφρών, δεν επηρέασαν την ανταπόκριση στα φάρμακα που αναστέλλουν την PD-1, σε αντίθεση με άλλους τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, ο μεγάλος αριθμός νεοαντιγόνων (πρωτεΐνες που παράγονται από μεταλλάξεις του DNA, οι οποίες σχετίζονται με τον καρκίνο) κάνουν τους όγκους να έχουν μεγαλύτερη ανταπόκριση στη ανοσοθεραπεία, στους νεφρικούς όγκους όμως, δεν παρατηρήθηκε κάτι τέτοιο. Επιπρόσθετα, οι όγκοι που διεισδύονται σε μεγάλο βαθμό από CD8 ανοσοποιητικά Τ –κύτταρα προκαλούν ισχυρή ανοσολογική επίθεση εναντίον των όγκων, ωστόσο, στους νεφρικούς όγκους δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στα αποτελέσματα των ασθενών. Ένας άλλος παράγοντας που επηρεάζει την ανταπόκριση σε ορισμένους τύπους καρκίνου, είναι τα μόρια HLA που κληρονομούνται από άτομα που παρουσιάζουν αντιγόνα στο ανοσοποιητικό τους σύστημα. Αυτός ο παράγοντας, στους προχωρημένους νεφρικούς όγκους δεν επηρέασε την ανοσοαπόκριση.

Η μελέτη αποκάλυψε ότι οι προχωρημένοι όγκοι των νεφρών, που διεισδύθηκαν σε μεγάλο βαθμό με CD8 Τ- κύτταρα, δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς στους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, παρόλο που οι όγκοι ήταν ανοσολογικά φλεγμονώδεις. Επίσης με την ολοκληρωμένη ανάλυση των αλλαγών στα γονιδιώματα των νεφρικών όγκων, διαπιστώθηκε ότι από τους όγκους εξαντλήθηκαν τα μεταλλαγμένα γονίδια PBRM1 (τα οποία συσχετίζονται με τη βελτιωμένη επιβίωση των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία αποκλεισμού της PD-1) και παρατηρήθηκαν άφθονες διαγραφές ενός χρωμοσωμικού τμήματος, γνωστό ως 9p21.3, το οποίο σχετίζεται με πιο άσχημα αποτελέσματα όταν αποκλειστεί η PD-1. «Πιστεύουμε ότι αυτοί οι δύο παράγοντες εξηγούν το γιατί η διείσδυση των όγκων με CD8 Τ- κύτταρα, δεν τους έκανε να ανταποκριθούν στη θεραπεία αποκλεισμού των σημείων ελέγχου», εξήγησε ο Shukla, τονίζοντας επίσης ότι άλλοι τύποι καρκίνου με διείσδυση CD8 Τ –κυττάρων, δεν παρουσιάζουν αυτές τις χρωμοσωμικές αλλαγές.

Σημαντικότητα μελέτης

«Τα ευρήματα μας, αποκαλύπτουν ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ διείσδυσης Τ-ανοσοκυττάρων και μεταβολών στο DNA του όγκου (όπως η απενεργοποίηση του γονιδίου PBRM1 και η αφθονία των διαγραφών 9p21.3) μπορεί να αποτελούν σημαντικές επιδράσεις στην απόκριση των όγκων στον αποκλεισμό της PD-1 και ίσως αυτό να μην συμβαίνει μόνο στον καρκίνο των νεφρών, αλλά και σε άλλους τύπους καρκίνου», δήλωσε ο Δρ Signoretti, καθηγητής παθολογίας στη Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ.

«Αυτή η μελέτη, μπορεί  να βοηθήσει στον εντοπισμό των ασθενών που είναι πιθανόν να ανταποκριθούν στις τρέχουσες θεραπείες και δίνει πληροφορίες για τους πιθανούς συνδυασμούς θεραπειών που μπορούν να γίνουν, ώστε να ξεπεραστεί αυτή η αντίσταση», ανέφερε η Δρ Choueiri, διευθυντρια του Lank Center for Genitourinary Oncology and the Jerome και η Nancy Kohlberg και καθηγήτρια Ιατρικής στο Harvard Medical school.