Ορμόνες εντέρου: Σε ποιες ασθένειες μπορεί να είναι χρήσιμες;

Αναρωτηθήκατε ποτέ από πού προέρχεται αυτό το ξαφνικό αίσθημα πείνας όταν είναι άδειο το στομάχι σας; Χιλιάδες κύτταρα που παράγουν ορμόνες είναι διασκορπισμένα στο στομάχι και στο έντερο και απελευθερώνουν εκατομμύρια μικροσκοπικά κυστίδια γεμάτα με την ορμόνη της «πείνας», την λεγόμενη γκρελίνη, στην κυκλοφορία του αίματος και κάπως έτσι «γεννιέται» το αίσθημα της πείνας.

Ερευνητές από το Ινστιτούτο Hubrecht και το Πανεπιστήμιο της Ουτρέχτης, σε συνεργασία με άλλες ερευνητικές ομάδες, μελέτησαν και περιέγραψαν εις βάθος τα ανθρώπινα κύτταρα του εντέρου που παράγουν ορμόνες. Τα αποτελέσματα δημοσιευτήκαν στο επιστημονικό περιοδικό Cell, στις 13 Μαΐου.

Αυτά τα κύτταρα είναι δύσκολο να μελετηθούν, καθώς είναι πολύ σπάνια και μοναδικά σε διαφορετικά είδη ζώων. Οι ερευνητές ανέπτυξαν μια εργαλειοθήκη για να μελετήσουν τα ανθρώπινα κύτταρα που παράγουν ορμόνες, σε μικροσκοπικές εκδόσεις εντέρου, που καλλιεργούνται στο εργαστήριο και ονομάζονται οργανοειδή. Αυτά τα εργαλεία, τους επέτρεψαν να αποκαλύψουν τα μυστικά του ανθρώπινου εντέρου, για παράδειγμα, ποιες πιθανές ορμόνες δημιουργούνται από το έντερο και πώς ενεργοποιείται η έκκρισή τους. Αυτά τα ευρήματα ανοίγουν πιθανούς νέους δρόμους για τη θεραπεία ασθενειών, όπως ο διαβήτης τύπου 2 και η παχυσαρκία.

Πώς λειτουργούν οι ορμόνες του εντέρου στο σώμα;

Ορμόνες όπως η γκρελίνη, δρουν ως η κύρια μέθοδος επικοινωνίας και συντονισμού του εντέρου με άλλα όργανα, όπως το πάγκρεας και ο εγκέφαλος. Σαν απάντηση στα συστατικά των τροφίμων και των βακτηρίων που υπάρχουν στο έντερο, διαφορετικοί τύποι εντεροενδοκρινικών κυττάρων παράγουν διαφορετικές ορμόνες. Αυτές οι ορμόνες δημιουργούν αισθήματα πείνας ή κορεσμού, συντονίζουν την κίνηση  των εντερικών μυών και διεγείρουν την επιδιόρθωση του προστατευτικού κυτταρικού στρώματος του εντέρου.

Επιπρόσθετα, αυτές οι ορμόνες αυξάνουν την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας, η οποία είναι σημαντική για τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, καθώς το σώμα τους δεν είναι σε θέση να παράξει επαρκή ινσουλίνη για να σταθεροποιήσει τα επίπεδα γλυκόζης. Μία από τις πιο επιτυχημένες θεραπείες για τον διαβήτη τύπου 2, βασίζεται σε μια ορμόνη του εντέρου που ονομάζεται GLP1. Με αυτή τη θεραπεία, ορισμένοι ασθενείς είναι σε θέση να ελέγχουν τη γλυκόζη του αίματός τους, χωρίς να χρειάζεται να κάνουν ενέσεις ινσουλίνης.

Ποιες επιστημονικές προκλήσεις προκύπτουν για τη μελέτη των ορμονών του εντέρου;

Τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα αποτελούν μόνο περίπου το 1% της επένδυσης του εντέρου. Η μελέτη τους περιπλέκεται περαιτέρω, καθώς παράγονται περισσότερες από 20 ορμόνες, από τουλάχιστον πέντε υποτύπους αυτών των εντεροενδοκρινικών κυττάρων, εκ των οποίων μερικές είναι ακόμη πιο σπάνιες. Αυτό σημαίνει ότι θα πρέπει να ελεγχθούν περισσότερα από 1000 κύτταρα, για να βρεθεί ένα εντεροενδοκρινικό κύτταρο που δημιουργεί μια συγκεκριμένη ορμόνη. Αυτό καθιστά πολύ δύσκολη τη μελέτη του πώς αυτά τα κύτταρα ανταποκρίνονται ακριβώς στην τροφή που βρίσκεται στο έντερο.

«Οι περισσότερες από τις γνώσεις μας, για τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα, προέρχονται από μελέτες σε ποντίκια. Ωστόσο, τα ποντίκια καταναλώνουν διαφορετική διατροφή και επομένως είναι πιθανό να ενεργοποιούνται άλλα σήματα από την τροφή τους. Οι διαφορές είναι πολλές, αν σκεφτεί κανείς ότι μερικές αντίστοιχες ορμόνες του ανθρώπινου εντέρου, δεν υπάρχουν καν στα ποντίκια», εξηγούν οι ερευνητές.

Πώς οι ερευνητές κατάφεραν να ξεπεράσουν τις προκλήσεις και να μελετήσουν τις ορμόνες του εντέρου;

Η ερευνητική ομάδα του Hans Clevers στο Ινστιτούτο Hubrecht κατάφεραν να ξεπεράσουν τη σπανιότητα των εντεροενδοκρινικών κυττάρων και τις διαφορές μεταξύ ποντικών και ανθρώπων χρησιμοποιώντας εντερικά οργανοειδή, μικροσκοπικά έντερα, που μπορούν να αναπτυχθούν στο εργαστήριο, από ανθρώπινα βλαστικά κύτταρα και αύξανοντας τη δραστηριότητα ενός γονιδίου που ονομάζεται νευρογενίνη-3. Αυτό αύξησε δραματικά τον αριθμό των εντεροενδοκρινικών κυττάρων σε αυτά τα μικροσκοπικά έντερα, ενώ παράλληλα παρήγαγε όλους τους διαφορετικούς υποτύπους αυτών των κυττάρων.

Για να είναι σε θέση να μελετήσουν όλους τους συγκεκριμένους τύπους εντεροενδοκρινικών κυττάρων, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα άλλο τέχνασμα που αναπτύχθηκε πρόσφατα από την ομάδα του Hans Clevers. Ο Clevers αναφέρει: «Στο εργαστήριο μας, έχουμε βελτιστοποιήσει τη γενετική μηχανική των οργανοειδών. Ως εκ τούτου, καταφέραμε να επισημάνουμε τις ορμόνες που παράγονται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα με διαφορετικά χρώματα και να δημιουργήσουμε μια βιολογική τράπεζα μικροσκοπικών εντέρων, που ονομάζεται EEC-Tag biobank, στην οποία οι διαφορετικές ορμόνες επισημαίνονται με διαφορετικά χρώματα. Όταν ένα εντεροενδοκρινικό κύτταρο αρχίζει να παράγει μια επισημασμένη ορμόνη, αυτό το κύτταρο θα εμφανίζεται με το αντίστοιχο χρώμα». Οι ερευνητές μπορούν πλέον να χρησιμοποιήσουν την τράπεζα EC-Tag, για να μελετήσουν δέκα κύριες ορμόνες και τους διαφορετικούς συνδυασμούς αυτών των ορμονών, εντός του ίδιου οργανοειδούς.

«Η επισήμανση όλων των κύριων ορμονών του εντέρου με χρώματα, μας επιτρέπει να συλλέγουμε επιλεκτικά οποιοδήποτε υποσύνολο εντεροενδοκρινών κυττάρων και να μελετήσουμε ακόμη και τους σπανιότερους τύπους εντεροενδοκρινών κυττάρων. Ο συνδυασμός της τράπεζας EC-Tag με άλλες τεχνολογίες, μας επέτρεψε να συλλέξουμε σημαντικά στοιχεία για τη βιολογία της παραγωγής ορμονών στο ανθρώπινο έντερο», υπογραμμίζει ο Joep Beumer  από το Ινστιτούτο Hubrecht.

Νέα μόρια

Για πρώτη φορά, οι ερευνητές περιέγραψαν όλα τα γονίδια που είναι ενεργά στους διαφορετικούς τύπους ανθρώπινων εντεροενδοκρινικών κυττάρων, χρησιμοποιώντας μια τεχνική που ονομάζεται αλληλουχία μονοκυττάρων. Με βάση αυτά τα δεδομένα, δημιούργησαν έναν άτλαντα με τις βαθύτερες γνώσεις που υπάρχουν μέχρι σήμερα, για τους διάφορους υποτύπους των εντεροενδοκρινικών κυττάρων του ανθρώπου. Ο άτλαντας αυτός αποκαλύπτει τη δραστηριότητα των γονιδίων που είναι καθοριστικής σημασίας για τη λειτουργία των εντεροενδοκρινικών κυττάρων, που δεν περιγράφηκε προηγουμένως. Για παράδειγμα, εντοπίστηκαν νέοι υποδοχείς, που μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτά τα κύτταρα, για την ανίχνευση τροφής και την απελευθέρωση των ορμονών τους. Επιπρόσθετα αποκαλύφθηκαν πιθανές ορμόνες που δεν είχαν εντοπιστεί ποτέ πιο πριν στο έντερο.

«Με τη βιολογική τράπεζα EEC-Tag, μπορούμε να μετρήσουμε εκατοντάδες κύτταρα για κάθε υποτύπο εντεροενδοκρινικών κυττάρων. Ο άτλαντας που προέκυψε είναι ένα “ορυχείο χρυσού”, γεμάτο εντυπωσιακές σχέσεις μεταξύ ορμονών, υποδοχέων και άλλων γονιδίων που χρησιμοποιούνται από καλά καθορισμένα υποσύνολα εντεροενδοκρινικών κυττάρων, τα οποία ανοίγουν νέους δρόμους για μελλοντικές μελέτες», λέει ο Jens Puschhof από το Ινστιτούτο Hubrecht.

Το βασικό χαρακτηριστικό των εντεροενδοκρινικών κυττάρων είναι οι δραστικές ορμόνες που εκκρίνουν. Για να μετρήσουν άμεσα αυτές τις ορμόνες, οι ερευνητές συνεργάστηκαν με την ομάδα του Wei Wu στο Πανεπιστήμιο της Ουτρέχτης. Οι ερευνητές αυτής της ομάδας, είναι ειδικοί στη φασματομετρία μάζας, μια πολύ ευαίσθητη μέθοδο για τον προσδιορισμό των διαφορετικών μορίων. Κατά τη συλλογή των μορίων που παράγονται από τα μικροσκοπικά έντερα, βρήκαν πολλά νέα μόρια, τα οποία ήταν άγνωστο ότι εκκρίνονται στο έντερο. Αυτά τα νέα μόρια, μπορεί να λειτουργούν με κάποιο άγνωστο μέχρι στιγμής τρόπο στην απόκριση του οργανισμού στα τρόφιμα. «Αυτή η ανακάλυψη, υπογραμμίζει την περιορισμένη γνώση μας για τις ορμόνες που παράγονται στο έντερο και θα εμπνεύσει πιο λεπτομερείς μελλοντικές μελέτες σχετικά με τις λειτουργίες αυτών των μορίων», τονίζουν οι επιστήμονες.

«Οι εκκρίσεις του εντέρου περιέχουν ένα μείγμα ορμονών, που μπορεί να είναι είτε ενεργές, είτε αδρανείς. Για πρώτη φορά, χαρακτηρίζουμε αυτήν την ποικιλομορφία στα ανθρώπινα μικροσκοπικά έντερα, για να αποκαλύψουμε εάν αυτές οι ορμόνες υποβάλλονται σε επεξεργασία σε ενεργά λειτουργικά κομμάτια. Η ενεργοποίηση των ορμονών δεν καθορίζεται από τα γονίδια, αλλά από την μετέπειτα επεξεργασία των ορμονών. Επομένως, αυτό, ενδεχομένως, να υπαινίσσεται ένα νέο τρόπο παρέμβασης στον έλεγχο της πείνας ή τη θεραπεία του διαβήτη», υπογραμμίζει η ομάδα Wei Wu του Πανεπιστήμιο της Ουτρέχτης.

Περαιτέρω μελέτη

Με όλα αυτά τα δεδομένα και τα εργαλεία, οι ερευνητές μπορούν πλέον να πραγματοποιήσουν μελέτες μεγάλης κλίμακας, για να μελετήσουν ποια μόρια στα τρόφιμα ανιχνεύονται από συγκεκριμένους τύπους εντεροενδοκρινών κυττάρων, πώς τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα αντιλαμβάνονται αυτά τα μόρια και ποιες ορμόνες παράγονται ως απόκριση.

«Η συνδυασμένη ικανότητα δημιουργίας μεγάλου αριθμού ανθρώπινων εντεροενδοκρινικών κυττάρων και η παρακολούθηση των υποτύπων τους, χρησιμοποιώντας φθορίζοντα χρώματα σε οργανοειδή, καθιστά δυνατή την συζήτηση για την δημιουργία φαρμάκων που να μπορούν να αξιοποιήσουν τη θεραπευτική δύναμη των εντεροενδοκρινικών κυττάρων», υπογραμμίζουν οι ερευνητές.

Αυτή η μελέτη ανοίγει το δρόμο για περαιτέρω διερεύνηση του εντέρου, ένα όργανο που παράγει τις περισσότερες ορμόνες του σώματος μας και μπορεί τελικά να οδηγήσει σε θεραπείες για άτομα με διαβήτη και παχυσαρκία.