Τα τελευταία 20 χρόνια, τρεις οικογένειες έχουν συνδεθεί με μια άγνωστη ασθένεια. Οι ερευνητές στο Εθνικό Ινστιτούτο Ανθρώπινου Γονιδιώματος (NHGRI), μέρος των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας μαζί με άλλους οργανισμούς, έχουν πλέον εντοπίσει την αιτία της ασθένειας, την οποία ονόμασαν σύνδρομο CRIA.

Ποια είναι τα συμπτώματα του συνδρόμου CRIA;

Ο διευθυντής του NHGRI, Δρ. Daniel Kastner, πρωτοπόρος στον τομέα των αυτοάνοσων ασθενειών και η ομάδα του, ανακάλυψαν το σύνδρομο CRIA του οποίου τα συμπτώματα είναι πυρετός, πρησμένοι λεμφαδένες, σοβαρός κοιλιακός πόνος, γαστρεντερικά προβλήματα, πονοκέφαλος και σε μερικές περιπτώσεις, ασυνήθιστα διευρυμένη σπλήνα και συκώτι.

Η διαταραχή αυτή, έχει τα χαρακτηριστικά μιας αυτοφλεγμονώδους ασθένειας, όπου το ανοσοποιητικό σύστημα ενεργοποιείται χωρίς εμφανή αιτία. Παρόλο που η κατάσταση αυτή δεν είναι απειλητική για τη ζωή, οι ασθενείς έχουν επίμονο πυρετό και πρησμένους λεμφαδένες από την παιδική  τους ηλικία έως και την γήρανση, καθώς και άλλα συμπτώματα που ενδέχεται να οδηγήσουν σε αναπηρία και χρόνιο πόνο.

Ποια είναι η αιτία της εμφάνισης του συνδρόμου CRIA;

Αρχικά οι ερευνητές εξέτασαν αν η αιτία του συνδρόμου ήταν οι λοιμώξεις ή ο καρκίνος. Όταν τελικά απέκλεισαν τις εν λόγω αιτίες, στραφήκαν στο γονιδίωμα, το συνολικό DNA ενός ατόμου. Ο Kastner και η ομάδα του, ανέλυσαν τις γονιδιακές περιοχές σε όλο το γονιδίωμα των ασθενών και ανακάλυψαν ότι μόνο ένα γονίδιο, το γονίδιο RIPK1, ήταν σταθερά διαφορετικό σε όλους τους ασθενείς. Συγκεκριμένα, οι ερευνητές αναγνώρισαν έναν συγκεκριμένο τύπο παραλλαγής σε ένα γράμμα του DNA σε μια συγκεκριμένη θέση, η οποία μπορεί να μεταβάλει το αμινοξύ που προστίθεται στην κωδικοποιημένη πρωτεΐνη. Οι μεταλλάξεις αυτές ονομάζονται μεταλλάξεις «missense».

Σημειώνεται ότι κάθε μία από τις τρεις οικογένειες είχε τη δική της μοναδική μετάλλαξη που επηρέαζε το ίδιο γράμμα του DNA στο γονίδιο RIPK1. Κάθε ασθενής είχε ένα μεταλλαγμένο γονίδιο και ένα κανονικό αντίγραφο του γονιδίου, ενώ τα άλλα μέλη της οικογένειας είχαν δύο φυσιολογικά αντίγραφα του γονιδίου.

Γιατί σύνδρομο αυτόματης φλεγμονής (CRIA); Που καταλήγει η μελέτη;

Οι ερευνητές εξέτασαν 554 άτομα με ανεξήγητο πυρετό, πρησμένους αδένες και άλλα συμπτώματα. Έπειτα εξέτασαν τις αλληλουχίες πάνω 250.000 ανθρώπων από δημόσιες βάσεις δεδομένων, για να δουν αν θα εντόπιζαν τις ίδιες μεταλλάξεις στο γονίδιο RIPK1. Τελικά, αφού δεν βρήκαν τέτοιες μεταλλάξεις σε άλλους ανθρώπους, τους ήταν πλέον ξεκάθαρο ότι επρόκειτο για κάτι νέο.

Συγκεκριμένα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το γονίδιο RIPK1 που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη RIPK1, η οποία εμπλέκεται στην απόκριση του οργανισμού στη φλεγμονή και στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, δεν προκαλούσε φλεγμονή και κυτταρικό θάνατο καθώς μια άλλη πρωτεΐνη την έκοβε σε μια συγκεκριμένη θέση στην αλληλουχία των πρωτεϊνών. Μάλιστα, η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι όλες οι μεταλλάξεις των ασθενών με σύνδρομο CRIA, παρατηρούνταν ακριβώς στη θέση που κοβόταν η πρωτεΐνη RIPK1, με αποτέλεσμα τη δημιουργία μιας άκαμπτης, φαινομενικά άφθαρτης πρωτεΐνης RIPK1. Αυτό υποδηλώνει ότι η διάσπαση της πρωτεΐνης RIPK1, είναι ζωτικής σημασίας για τον έλεγχο του κυτταρικού θανάτου και της φλεγμονής. Αναγνωρίζοντας αυτή τη σχέση αιτίου-αποτελέσματος, η ομάδα του Kastner ονόμασε το συγκεκριμένο «φαινόμενο» σύνδρομο αυτόματης φλεγμονής (CRIA), που προκαλείται από τη μη διάσπαση της πρωτεΐνης RIPK1.

Ωστόσο, παρόλο που οι ερευνητές κατάφεραν να συνδέσουν το σύνδρομο CRIA με τις μεταλλάξεις του γονιδίου RIPK1, χρειάστηκε επίσης να κατανοήσουν τους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στην ασθένεια. Για να γίνει αυτό, ο Kastner και η ομάδα του, συνεργάστηκαν με τους καθηγητές Najoua Laloui και John Silke από το Ινστιτούτο Walter και την Eliza Hall από την Αυστραλία, οι οποίοι δημιουργήσαν παρόμοιες μεταλλάξεις του γονιδίου RIPK1 σε ποντίκια, όπως αυτές που έχουν οι ασθενείς με σύνδρομο CRIA, ανακαλύπτοντας ότι τα έμβρυα των ποντικών, που είχαν δυο μεταλλαγμένα αντίγραφα RIPK1 (και χωρίς φυσιολογικό αντίγραφο) δεν κατάφεραν να επιβιώσουν λόγω υπερβολικού κυτταρικού θανάτου, γεγονός που επιβεβαίωσε περαιτέρω τη σημασία της διάσπασης της πρωτεΐνης RIPK1, για τον περιορισμό της επίδρασης της στα φυσιολογικά κύτταρα. Ωστόσο, τα ποντίκια που έφεραν ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο RIPK1 και ένα φυσιολογικό αντίγραφο, όπως συμβαίνει με τους ασθενείς με σύνδρομο CRIA, ήταν συνήθως φυσιολογικά, αλλά είχαν αυξημένη ανταπόκριση σε ποικίλα φλεγμονώδη ερεθίσματα, τα οποία οι ερευνητές πιστεύουν ότι μπορούν να αποκαλύψουν ένα πιθανό μηχανισμό για τον τρόπο με τον οποίο προκαλείται η εν λόγω ασθένεια.

Υπάρχει θεραπεία του συνδρόμου CRIA;

Ο Kastner και η ομάδα του προσπάθησαν να βρουν θεραπεία για το σύνδρομο CRIA, χορηγώντας στους ασθενείς φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι μειώνουν την φλεγμονή. Διαπίστωσαν λοιπόν ότι φάρμακα όπως το etanercept και το anakinra, τα οποία χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία αυτοφλεγμονωδών και χρόνιων ασθενειών, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, είχαν μικρή επίδραση στους ασθενείς. Ωστόσο, ένα βιολογικό φάρμακο που ονομάζεται tocilizumab (το οποίο καταστέλλει το ανοσοποιητικό σύστημα), μείωσε τη σοβαρότητα και τη συχνότητα των συμπτωμάτων του συνδρόμου CRIA σε πέντε από τους επτά ασθενείς.

Οι ερευνητές, πλέον προσπαθούν να κατανοήσουν τον λεπτομερή μοριακό μηχανισμό που επιτρέπει στο φάρμακο tocilizumab να θεραπεύει το σύνδρομο CRIA. Επιπρόσθετα, βρίσκονται σε εξέλιξη ειδικοί αναστολείς RIPK1, οι οποίοι ενδεχομένως να μπορέσουν να θεραπεύσουν το σύνδρομο CRIA, αλλά και άλλες φαινομενικά δυσχερείς φλεγμονώδεις καταστάσεις.