Η σιλδεναφίλη (Viagra, Pfizer), ένας αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης-5 (PDE-5) και ένας πνευμονοεκλεκτικός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας, μπορεί να μειώσει τη θνησιμότητα σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (IPF), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή την τυπική θεραπεία, αλλά δεν μειώνει τις νοσηλείες ή τις εξάρσεις από τη διαταραχή, σύμφωνα με μια μικρή μετα-ανάλυση. Υπήρξαν μόνο τέσσερις μελέτες που διερεύνησαν τη σιλδεναφίλη και τα αποτελέσματα ήταν πολύ κοντά στο να είναι στατιστικά σημαντικά, οπότε η προσθήκη μερικών δεδομένων ακόμα, μπορεί να αποδείκνυε κάτι τέτοιο. Επομένως, η έλλειψη στατιστικής σημαντικότητας δεν αποκλείει το όφελος και αυτά τα αποτελέσματα δικαιολογούν πρόσθετες δοκιμές.

Τα αποτελέσματα είναι αρκετά για αλλαγή τρόπου ανιμετώπισης στην πνευμονική ίνωση;

Όπως επεσήμαναν οι ερευνητές, οι πιο πρόσφατες διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές έχουν υπό όρους σύσταση κατά της χρήσης της σιλδεναφίλης σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, οπότε η εκ νέου ανάλυση των δεδομένων κρίθηκε απαραίτητη προκειμένου να ενημερωθούν οι επερχόμενες κατευθυντήριες γραμμές. Σκοπός της ανασκόπησης ήταν να παράσχει μια επικαιροποίηση των στοιχείων σχετικά με το κατά πόσον η σιλδεναφίλη, όχι μόνο παρέχει όφελος στη θνησιμότητα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, αλλά και κατά πόσον βελτιώνει τη συνολική πνευμονική λειτουργία, μειώνει τις εξάρσεις και τις νοσηλείες μαζί με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν στη διακοπή του φαρμάκου.

Τι αποτελέσματα έδειξε η έρευνα για την πνευμονική ίνωση;

Οι τέσσερις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση ήταν όλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες στις οποίες συγκρίθηκαν είτε αυτόνομοι αναστολείς PDE-5 με εικονικό φάρμακο, είτε με την τυπική θεραπεία της πνευμονικής ίνωσης με πιρφενιδόνη (Esbroef ) ή νιντεντανίμπη (Ofev). Η ηλικία των συμμετεχόντων σε όλες τις δοκιμές κυμαινόταν από 68,6 έως 70,4 έτη και οι συμμετέχοντες ήταν κυρίως άνδρες.

Η παρακολούθηση κυμαινόταν από μόλις 12 εβδομάδες έως 52 εβδομάδες. Τέσσερις δοκιμές που περιλάμβαναν 659 ασθενείς και 88 θανάτους, ανέφεραν τη θνησιμότητα. Με σχετική μείωση του κινδύνου κατά 0,73 (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,51-1,04), οι ερευνητές κατέληξαν με μέτρια βεβαιότητα στο συμπέρασμα ότι η σιλδεναφίλη πιθανώς μειώνει τη θνησιμότητα σε ασθενείς με πνευμονική ίνωση.

Τέσσερις μελέτες που περιλάμβαναν 659 ασθενείς ανέφεραν τις εξάρσεις και τις νοσηλείες. Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα έδειξαν ότι η σιλδεναφίλη μπορεί να μην μειώνει τις νοσηλείες ή τις εξάρσεις , σε σύγκριση με τους ελέγχους, αν και το συμπέρασμα αυτό προέκυψε με χαμηλή βεβαιότητα. Τέσσερις μελέτες που περιείχαν ελαφρώς περισσότερους ασθενείς (661 συμμετέχοντες) ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή του φαρμάκου.

Και πάλι με μέτρια βεβαιότητα, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι πιθανώς δεν υπάρχει διαφορά στα ποσοστά διακοπής του φαρμάκου λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη σύγκριση της σιλδεναφίλης με τους ελέγχους. Τέσσερις μελέτες που περιελάμβαναν 602 ασθενείς ανέφεραν μεταβολές της πνευμονικής λειτουργίας, ενώ τα αποτελέσματα της ικανότητας διάχυσης του μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO) ήταν διαθέσιμα για 487 ασθενείς. Με βάση αυτές τις τέσσερις μελέτες, η σιλδεναφίλη ενδέχεται να μην αλλάξει τη μείωση της δυναμικής ζωτικής χωρητικότητας (FVC) με μέση διαφορά 0,61% (95% CI, -0,29 έως 1,59), σε σύγκριση με την τυπική θεραπεία ή το εικονικό φάρμακο. Ούτε μπορεί να αλλάξει τον ρυθμό μείωσης της DLCO. Και τα δύο αποτελέσματα αξιολογούνται και πάλι με μέτρια βεβαιότητα. Ο συνδυασμός είτε της νιντεντανίμπης συν σιλδεναφίλη είτε της πιρφενιδόνης συν σιλδεναφίλη δεν οδήγησε σε όφελος θνησιμότητας σε ασθενείς με πνευμονική ίνωση.

Ωστόσο, και οι δύο αυτές δοκιμές ήταν αρκετά μικρές και επομένως είναι απίθανο να ανιχνεύσουν όφελος θνησιμότητας. Πράγματι, το πλεονέκτημα της διεξαγωγής μιας συστηματικής ανασκόπησης είναι η δυνατότητα συγκέντρωσης των ποσοστών συμβάντων σε όλες τις δοκιμές για να δούμε αν προκύπτει όφελος, καθώς και για να αξιολογήσουμε τη συνέπεια της κατεύθυνσης αυτών των αποτελεσμάτων.

Η ανασκόπησή παρουσίασε την πιο ενημερωμένη και ολοκληρωμένη σύνοψη των στοιχείων σχετικά με τη θεραπεία με σιλδεναφίλη για τους ασθενείς με πνευμονική ίνωση.

Αν και αναγνωρίστηκε ότι το όφελος θνησιμότητας που παρατηρήθηκε με τη σιλδεναφίλη έναντι του εικονικού φαρμάκου ή της τυπικής θεραπείας δεν έφτασε σε στατιστική σημαντικότητα, αυτό ήταν πιθανότατα λόγω του πολύ μικρού αριθμού ασθενών και συμβάντων. Για παράδειγμα, σε μια συστηματική ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine το 1988, οι συγγραφείς ήταν σε θέση να δείξουν ένα στατιστικά σημαντικό όφελος στον κίνδυνο θνησιμότητας 5 ετών με τον συνδυασμό ταμοξιφαίνης και κυτταροτοξικής θεραπείας, ενώ καμία από τις μεμονωμένες μελέτες που αναλύθηκαν δεν ήταν σε θέση να ανιχνεύσει όφελος θνησιμότητας, επειδή δεν είχαν επαρκή ισχύ.

Παρομοίως, είναι πιθανό ότι κάτι τέτοιο είναι δυνατό με τη σιλδεναφίλη, καθώς οι τρεις μεγάλες μελέτες που αφορούν τη σιλδεναφίλη δείχνουν την ίδια κατεύθυνση προς το όφελος με μικρή ασυνέπεια.

Σαφώς η συστηματική ανασκόπηση δεν πρόκειται να αλλάξει την κλινική πρακτική δεδομένης της αβεβαιότητας των αποτελεσμάτων, αλλά σε μια ασθένεια όπως η πνευμονική ίνωση, δικαιολογείται περαιτέρω έρευνα σε στοχευμένους πληθυσμούς ασθενών.

Τι μπορούμε να κρατήσουμε από την ανασκόπηση;

Η έλλειψη στατιστικά σημαντικού οφέλους στη θνησιμότητα που παρατηρήθηκε στη μετα-ανάλυση δεν μεταφράζεται απαραίτητα σε έλλειψη οφέλους από τη χρήση της σιλδεναφίλης σε ασθενείς με πνευμονική ίνωση. Όπως επισημαίνουν οι συγγραφείς, απλώς δεν υπάρχουν αρκετά διαθέσιμα δεδομένα για να γνωρίζουμε αν υπάρχει όφελος στη θνησιμότητα.

Ένα όφελος θνησιμότητας μπορεί να είναι δύσκολο να αποδειχθεί σε ασθενείς με πνευμονική ίνωση, ιδίως σε εκείνους που λαμβάνουν αντιινωτικά, δεδομένης της διάρκειας των μελετών που αναλύθηκαν και του αριθμού των ασθενών που απαιτούνται για να μπορέσει να αποδειχθεί στατιστικά σημαντική διαφορά.

Όμως η μετα-ανάλυση δείχνει ότι η σιλδεναφίλη θα μπορούσε να έχει όφελος στη θνησιμότητα σε ασθενείς με πνευμονική ίνωση χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις για όφελος στην FVC, την DLCO ή τις εξάρσεις.