Σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19, η μαζική απελευθέρωση της ενδογενούς πρωτεΐνης HMGB1 στους πνεύμονες, οδηγεί σε πνευμονική φλεγμονή και βλάβη των ιστών, σύμφωνα με μια επισκόπηση που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Molecular Medicine. Έτσι οι ερευνητές καταλήγουν στο συμπέρασμα, ότι η φλεγμονή θα μπορούσε να αντιμετωπιστεί με έναν αναστολέα της πρωτεΐνης HMGB1.

Τι είναι η HMGB1 και ποιος ο ρόλος της;

Η HMGB1 (High mobility group box 1 protein) είναι μια πρωτεϊνη που στους ανθρώπους κωδικοποιείται από το γονίδιο HMGB1. H Πρωτεϊνη αυτή , όπως και οι ιστόνες, αποτελεί μία από τις σημαντικότερες χρωματινικές πρωτεϊνες που οργανώνουν το DNA και ρυθμίζουν τη μεταγραφή. Εκκρίνεται επίσης, από κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος (όπως μακροφάγοι, μονοκύτταρα και δενδριτικά κύτταρα). Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα εκκρίνουν την HMGB1 ως διαμεσολαβητή της φλεγμονής στην κυτοκίνη.  Τα αντισώματα που εξουδετερώνουν το HMGB1 παρέχουν προστασία από βλάβες και τραυματισμούς ιστών κατά τη διάρκεια αρθρίτιδας, κολίτιδας, ισχαιμίας, σήψης, ενδοτοξαιμίας και συστηματικού ερυθηματώδους λύκου και ενεργοποίηση της απελευθέρωσης κυτοκίνης από μακροφάγα. Αυτό τοποθετεί την HMGB1 στη διασταύρωση στείρων και μολυσματικών φλεγμονωδών αποκρίσεων.

Τι ρόλο παίζουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες στην πνευμονία και την COVID-19;

Οι σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις, μπορούν να προκαλέσουν την υπεραπόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος απέναντι στους μολυσμένους παράγοντες που εισβάλλουν στο σώμα και την παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων πρωτεϊνών, που ονομάζονται κυτοκίνες. Αυτή η κατάσταση ονομάζεται “καταιγίδα κυτοκίνης”. Αυτό με τη σειρά του, προκαλεί σοβαρή φλεγμονή και βλάβη των ιστών. Ένα από τα μόρια που είναι υπεύθυνα για τις καταιγίδες κυτοκίνης είναι η προφλεγμονώδης πρωτεΐνη HMGB1.

Αυτή η επισκόπηση περιγράφει τους μοριακούς μηχανισμούς που βρίσκονται πίσω από τη φλεγμονή που προκαλείται από την HMGB1, όπως η πνευμονική φλεγμονή, η οποία μπορεί τελικά να εξελιχθεί σε σοβαρή νόσο COVID-19. Πρέπει να σημειωθεί ότι αυτή η επισκόπηση βασίζεται εν μέρει στα 20 χρόνια έρευνας που αφορούν την πρωτεΐνη HMGB1, που διεξήγαγε η ερευνητική ομάδα του Ulf Andersson στο ινστιτούτο Karolinska στη Σουηδία σε συνεργασία με τον όμιλο Kevin Tracey στο Feinstein Medical Research Institute στη Νέα Υόρκη.

Όπως εξηγεί ο Ulf Andersson, ανώτερος καθηγητής στο Τμήμα Υγείας των Γυναικών και των Παιδιών, του ινστιτούτου Karolinska, η μέχρι στιγμής επιστημονική γνώση, δείχνει ότι η HMGB1 παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη οξείας πνευμονικής βλάβης, ανεξάρτητα από την αιτία που την προκαλεί. Έτσι η ερευνητική ομάδα θεωρεί πολύ ενδιαφέρον το να εξεταστεί το εάν συγκεκριμένοι αναστολείς της HMGB1, μπορούν να μειώσουν τη φλεγμονή και τις επακόλουθες βλάβες των πνευμόνων, που προκαλούνται από τον νέο κορωνοϊό.

Σημειώνεται ότι μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν συγκεκριμένοι αναστολείς της HMGB1 που να έχουν δοκιμαστεί σε ανθρώπους, υπάρχουν, όμως ορισμένα φάρμακα που έχουν εγκριθεί για άλλες βιολογικές επιδράσεις και αναστέλλουν εν μέρει την HMGB1, ωστόσο, δεν έχουν δοκιμαστεί ακόμη με σκοπό τη μείωση της φλεγμονής.

Γιατί είναι σημαντική η συγκεκριμένη επισκόπηση;

Σύμφωνα με τον καθηγητή Andersson, η συγκεκριμένη επισκόπηση είναι πολύ σημαντική, καθώς μπορεί να αποκαλύψει το ποια φάρμακα μπορούν να μετριάσουν τη ζημιά που προκαλείται από την HMGB1. Επίσης, θα αφυπνίσει την επιστημονική κοινότητα, ώστε να δώσει προσοχή σε αυτή την πρωτεΐνη και να αναπτύξει ειδικούς αναστολείς που θα μπορούσαν να μετριάσουν, όχι μόνο τη φλεγμονή που προκαλείται από την COVID-19, αλλά και άλλες λοιμώξεις που βλάπτουν τους πνεύμονες.

Τι έδειξαν άλλες μελέτες;

Υπάρχουν πολλά άλλα ευρήματα που κάνουν την HMGB1 ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα να μελετηθεί για σοβαρή πνευμονική φλεγμονή. Πειράματα που έχουν πραγματοποιηθεί σε ποντίκια έδειξαν ότι υπάρχουν διαφορές φύλου σε σχέση με την πρωτεΐνη HMGB1 και συγκεκριμένα στην ευαισθησία των ενδοθηλιακών κυττάρων των πνευμόνων. Όταν τα πνευμονικά ενδοθηλιακά κύτταρα στα θηλυκά ποντίκια στερούνται οξυγόνου, πεθαίνουν από έναν μη φλεγμονώδη θάνατο (απόπτωση), ο οποίος δεν προκαλεί απελευθέρωση της HMGB1. Ωστόσο, τα κύτταρα των αρσενικών ποντικιών υφίστανται προφλεγμονώδη θάνατο (νέκρωση), ο οποίος προκαλεί απελευθέρωση της HMGB1. Επιπρόσθετα, υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι το αρτηριακό αίμα περιέχει μόνο το 60% της πρωτεΐνης HMGB1 σε σχέση με το φλεβικό αίμα, πράγμα που σημαίνει ότι μια σημαντική ποσότητα HMGB1 διατηρείται στην κυκλοφορία των πνευμόνων.

Περαιτέρω έρευνα

Σύμφωνα με τον Andersson, έχουν ανακαλυφθεί συγκεκριμένοι αναστολείς της HMGB1, μετά από επαναλαμβανόμενες δοκιμές σε ζώα που διήρκησαν δύο δεκαετίες, ενώ υπάρχουν ήδη πλήρως αναπτυγμένα εξανθρωπισμένα αντισώματα που στοχεύουν την HMGB1, αλλά δεν είναι γνωστό αν αυτές οι θεραπείες λειτουργούν στον άνθρωπο και εάν λειτουργούν είναι άγνωστες οι παρενέργειες τους. Ωστόσο, όπως υπογραμμίζει, τέτοιες μελέτες απαιτούν πολύ υψηλά ποσά που οι ακαδημαϊκοί ερευνητές είναι πολύ δύσκολο να εξασφαλίσουν.