Νέα δεδομένα έρχονται να δηλώσουν ότι τα παιδιά που γεννιούνται από μεγαλύτερες μητέρες φέρουν περισσότερες μιτοχονδριακές μεταλλάξεις σε σχέση με τα παιδιά που γεννιούνται από νεότερες μητέρες. Το γεγονός αυτό  θα μπορούσε να έχει σημαντικές επιπτώσεις στην κληρονομικότητα των μεταλλάξεων που σχετίζονται με μιτοχονδριακές νόσους.

Τι είναι τα μιτοχόνδρια;

Τα μιτοχόνδρια είναι κυτταρικά οργανίδια που παράγουν ενέργεια και οι μιτοχονδριακές ασθένειες συγκαταλέγονται στις συχνότερες γενετικές διαταραχές. Εμφανίζονται σε 1 στα 5.000 άτομα και μπορούν να προκαλέσουν ένα ευρύ φάσμα προβλημάτων υγείας, που κυμαίνονται από την κόπωση έως τις αναπτυξιακές αναπηρίες και τις επιληπτικές κρίσεις.

Μία στις οκτώ γυναίκες, στο γενικό πληθυσμό, είναι φορέας μιτοχονδριακής νόσου. Αυτές οι γυναίκες φέρουν αντίγραφα του μιτοχονδριακού DNA τους, που περιέχουν μεταλλάξεις και προκαλούν ασθένειες. Οι μεταλλάξεις αυτές, μπορούν να μεταδοθούν στους απογόνους τους, αλλά δεν μεταδίδουν την ίδια τη νόσο. Η πρόβλεψη των πιθανοτήτων μεταφοράς του μιτοχονδριακού DNA που προκαλεί την ασθένεια, από μητέρες στα παιδιά τους, αποτελεί μια πρόκληση για την επιστημονική κοινότητα.

Το μιτοχονδριακό DNA είναι ξεχωριστό από το υπόλοιπο DNA του κυττάρου, το οποίο βρίσκεται στον πυρήνα. Σε αντίθεση με το πυρηνικό DNA που κληρονόμησαν οι απόγονοι και από τους δύο γονείς, το μιτοχονδριακό DNA προέρχεται μόνο από τη μητέρα. Αυτό συμβαίνει διότι κατά τη γονιμοποίηση του ωαρίου από το σπερματοζωάριο, το τελευταίο θα δώσει μόνο τον πυρήνα του με τη μισή ποσότητα του γενετικού υλικού που φέρει (23 χρωμοσώματα κατόπιν μειωτικής διαιρέσεως του σπερματογονίου) αφήνοντας έξω από το ωάριο, την ουρά και τον αυχένα με τα πολυάριθμα μιτοχόνδρια που του έδιναν ενέργεια για το “ταξίδι” του από τον κόλπο της γυναίκας μέχρι το 1/3 του ωαγωγού, όπου πραγματοποιείται η γονιμοποίηση του ωαρίου. Έτσι, ο καθένας από μας φέρει το μιτοχονδριακό γενετικό υλικό της μητέρας του. Κάθε μιτοχόνδριο φέρει δύο έως δέκα αντίγραφα του μιτοχονδριακού DΝΑ, το οποίο μπορεί να ποικίλει ελαφρώς λόγω μεταλλάξεων-αντικαταστάσεων, παρεμβολών ή διαγραφών των γραμμάτων του DNA – που σε ορισμένες περιπτώσεις οδηγούν σε μιτοχονδριακές ασθένειες.

Το αν η μετάλλαξη θα έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία μιτοχονδριακής νόσου και το πόσο σοβαρή θα είναι αυτή η νόσος, εξαρτάται συχνά από την αναλογία του μιτοχονδριακού DNA του ατόμου που μεταφέρει τη μετάλλαξη.

Τι είναι το σημείο συμφόρησης;

Η Κατερίνα Μακόβα, καθηγήτρια βιολογίας στο Penn State και συγγραφέας της μελέτης στο PNAS  αναφέρει ότι «μερικοί ιστοί με υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις – όπως οι μυς και ο εγκέφαλος – έχουν εκατοντάδες έως χιλιάδες μιτοχόνδρια και χιλιάδες μιτοχονδριακά αντίγραφα DNA». Εξηγεί ότι «το μιτοχονδριακό DNA κληρονομείται από τη μητέρα, αλλά μόνο ένας μικρός αριθμός από αυτά τα αντίγραφα μεταφέρονται πραγματικά σε κάθε κύτταρο. Αυτό σημαίνει ότι, σε κάποιο σημείο, υπάρχει μείωση του αριθμού των μιτοχονδριακών ριζών μεταξύ των γενεών, άρα η ποσότητα γενετικής ποικιλότητας που μεταφέρεται από τη μητέρα στο παιδί μειώνεται. Το γεγονός αυτό οι ερευνητές το ονομάζουν σημείο συμφόρησης»

«Η κατανόηση αυτής της συμφόρησης, όταν συμβαίνει και του αριθμού των μιτοχονδριακών DNA, μπορεί να βελτιώσει την κατανόηση μας για το πώς μεταδίδονται οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με τη νόσο» σημειώνει η Μακόβα.

Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι υπάρχει μια δραστική συμφόρηση του μιτοχονδριακού DΝΑ που πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της ωογένεσης, τη διαδικασία δημιουργίας κύτταρων, μειώνοντας τα χιλιάδες αντίγραφα μιτοχονδριακού DNA, σε περίπου επτά έως δέκα. Αυτό σημαίνει ότι το μιτοχονδριακό DΝΑ που μεταφέρεται στους απογόνους μπορεί να μην έχει την αναλογία των μεταλλάξεων που σχετίζονται με τη νόσο.

Όπως υπογράμμισε ο Peter Wilton, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας και πρώτος συγγραφέας της μελέτης «το μέγεθος της διεύρυνσης επηρεάζει την πιθανότητα ένα παιδί να κληρονομήσει μια μετάλλαξη που προκαλεί τη νόσο, από τη μητέρα του» προσθέτοντας ότι «διαπιστώσαμε ότι, λόγω της στενής συμφόρησης, οι μεταλλάξεις στο μητρικό μιτοχονδριακό DNA, που δεν ήταν πολύ συχνές, χάθηκαν και δεν μεταφέρθηκαν στα παιδιά. Αλλά με υψηλή συμφόρηση μεταλλάξεων στο μητρικό μιτοχονδριακό DNA, οι μεταλλάξεις ήταν πιο πιθανό να μεταφερθούν και σε μερικές περιπτώσεις μπορούσαν να μεταφερθούν από πέντε έως δέκα επόμενες γενεές»

Ωογένεση, η δημιουργία κυττάρων

Για τη μελέτη, η Ερευνητική ομάδα συνεργάστηκε με τον Ιάν Παύλο, παιδίατρο στο Ιατρικό Κέντρο του Penn State Milton S. Hershey, ο οποίος επέβλεψε τη συλλογή δειγμάτων από 345 άτομα, σε 96 οικογένειες. Οι οικογένειες περιλάμβαναν τουλάχιστον δύο αδέλφια, τη μητέρα τους και σε ορισμένες περιπτώσεις τη μητέρα της μητέρας και άλλες γενιές.

Η ομάδα μελέτησε τις μητέρες και τα παιδιά κάθε οικογένειας. Διαπίστωσε ότι κατά τη διάρκεια της ωογένεσης παρατηρείται συμφόρηση. Εάν η συμφόρηση εμφανιστεί πριν τα κύτταρα χωριστούν σε ξεχωριστές γενεές, που τελικά θα γίνουν τα παιδιά που κάνει κάθε παιδί, τότε τα αδέλφια θα πρέπει να έχουν παρόμοια σύνθεση μιτοχονδριακού DNA, δηλαδή τα ίδια επτά έως δέκα αντίγραφα μιτοχονδριακού DNA μέσα από τη συμφόρηση. Αν το σημείο συμφόρησης εμφανιστεί αφού τα κύτταρα χωριστούν σε ξεχωριστές γενεές – με κάθε γενιά να μειώνεται ανεξάρτητα από την ποσότητα του DNA κατά τη διάρκεια της συμφόρησης – τότε τα αδέλφια θα πρέπει να έχουν πολύ διαφορετικές συνθέσεις μιτοχονδριακού DNA.

Που καταλήγει η έρευνα;

«Η γνώση του μεγέθους και του χρονισμού της συμφόρησης έχει σημαντικές επιπτώσεις στη γενετική συμβουλευτική», λέει η Μακοβα. «Επειδή η συμφόρηση παρουσιάζεται ξεχωριστά σε κάθε κυτταρική γενεά ενός παιδιού, μια μητέρα που είναι φορέας μιας μιτοχονδριακής ασθένειας, θα μπορούσε να μεταδώσει μία μετάλλαξη σε ένα παιδί αλλά όχι στο άλλο. Τώρα που γνωρίζουμε πότε συμβαίνει η συμφόρηση, ελπίζουμε να διερευνήσουμε την ωογένεση σε μοριακό επίπεδο σε ζώα, για να κατανοήσουμε καλύτερα τη διαδικασία».

Η μελέτη υποδηλώνει επίσης, ότι τα πρόδρομα κύτταρα των παιδιών με υψηλά ποσοστά μεταλλάξεων, που προκαλούν την ασθένεια, μπορεί να μην καταλήξουν στην επόμενη γενεά εξαιτίας της εξελικτικής διαδικασίας που ονομάζεται φυσική επιλογή. «Η επιλογή έναντι των μεταλλάξεων, που προκαλούν ασθένειες, πιθανότατα συμβαίνει κατά τη διάρκεια της ωογένεσης και μπορεί να διευκολυνθεί από τη συμφόρηση», λέει ο Arslan Zaidi, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Penn State και συγραφέας της μελέτης.

Όλα τα κύτταρα αναπτύσσονται ουσιαστικά όταν γεννιέται ένα κορίτσι και βρίσκονται σε αδράνεια για μεγάλο χρονικό διάστημα. «Τα αποτελέσματα της έρευνας, μας λένε ότι κάτι συμβαίνει μέσα σε αυτά τα αδρανή κύτταρα, για παράδειγμα το μιτοχονδριακό DNA τους μπορεί να διαιρείται, πράγμα που δίνει την ευκαιρία να αποκτηθούν οι μεταλλάξεις. Η ηλικία μπορεί επίσης να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στην πιθανότητα ένα παιδί να κληρονομήσει μια μετάλλαξη που προκαλεί μιτοχονδριακές ασθένειες» εξηγεί ο Ζάιντι.