Πώς τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν ανοχή στη θεραπεία;

Τα καρκινικά κύτταρα ενεργοποιώντας τις οδούς αντιγραφής του DNA που είναι επιρρεπείς σε σφάλματα, προσαρμόζονται στη θεραπεία του καρκίνου αναπτύσσοντας ανοχή. Αυτό αποκάλυψε μια μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Science.

Τα κύτταρα του ανθρώπινου σώματος, πολλαπλασιάζονται συνεχώς και κάθε φορά χρειάζεται να αντιγράφουν έναν κώδικα DNA τριών δισεκατομμυρίων γραμμάτων, με υψηλή ακρίβεια για να διασφαλίσουν την επιβίωση τους. Αυτό δεν φαίνεται να ισχύει όμως για τα καρκινικά κύτταρα.

Μια ομάδα με επι κεφαλής τον καθηγητή David Thomas, στο Ινστιτούτο Ιατρικής Έρευνας του Garvan, έχει δείξει ότι ένα ευρύ φάσμα καρκίνων, όπως το μελάνωμα, ο καρκίνος του παγκρέατος, τα σαρκώματα και ο καρκίνος του μαστού, δημιουργεί έναν μεγάλο αριθμό σφαλμάτων κατά την αντιγραφή του DNA του, όταν εκτίθενται σε θεραπείες κατά του καρκίνου, γεγονός που δημιουργεί ανοχή στα φάρμακα.

Η αντίσταση στη θεραπεία είναι αναμφισβήτητα το σημαντικότερο πρόβλημα που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς προχωρημένου σταδίου καρκίνου, για τους οποίους ακόμη και οι πιο αποτελεσματικές θεραπείες αποτυγχάνουν. Αποκαλύφθηκε μια θεμελιώδης στρατηγική επιβίωσης, που χρησιμοποιούν τα καρκινικά κύτταρα, για να αναπτύξουν αντίσταση στη θεραπεία. Αυτή η στρατηγική μπορεί να οδηγήσει σε νέες πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές.

Πώς τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν αντίσταση στη θεραπεία του καρκίνου;

Η αντίσταση στη θεραπεία του καρκίνου, επηρεάζει εκατοντάδες – χιλιάδες καρκινοπαθείς, κάθε χρόνο, οδηγώντας σε καταστροφικά αποτελέσματα υγείας, ακόμη και με τις πιο προηγμένες θεραπείες. Οι ερευνητές γνωρίζουν εδώ και καιρό, ότι τα καρκινικά κύτταρα συσσωρεύουν γενετικές μεταλλάξεις που καθιστούν δυνατή την αποφυγή της θεραπείας. Αλλά πώς συμβαίνει αυτό;

Οι συγγραφείς της μελέτης αυτής, άρχισαν να ερευνούν τους παράγοντες που ευνοούν την ανοχή στη θεραπεία, αναλύοντας δείγματα βιοψίας από καρκινοπαθείς, πριν και μετά την χρήση στοχευμένων θεραπειών. Οι στοχευμένες θεραπείες εμποδίζουν την ανάπτυξη του καρκίνου, παρεμβαίνοντας στα μόρια που απαιτούνται για την ανάπτυξη των όγκων.

Οι ερευνητές, όταν συνέκριναν τα δείγματα του DNA των καρκινικών κυττάρων πριν και μετά τη θεραπεία, διαπίστωσαν ότι τα καρκινικά κύτταρα των ασθενών που έλαβαν στοχευμένες θεραπείες, εμφάνισαν πολύ υψηλότερα επίπεδα βλάβης του DNA τους, σε σύγκριση με προ της θεραπείας, ακόμη και όταν οι θεραπείες δεν προκαλούσαν άμεση βλάβη στο DNA. Επιπλέον, οι ερευνητές χρησιμοποιώντας τον προσδιορισμό αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος, προσπάθησαν να αναλύσουν το πώς η θεραπεία είχε ως αποτέλεσμα την επιταχυνόμενη εξέλιξη του καρκίνου μέσα από τις αλλαγές του γονιδιώματος.

Σύμφωνα με τον Δρ. Arcadi Cipponi, πρώτο συγγραφέα της μελέτης, διαπιστώθηκε ότι τα καρκινικά κύτταρα που εκτίθενται σε στοχευμένες θεραπείες, υποβάλλονται σε μια διαδικασία που ονομάζεται μεταλλαξιγένεση, η οποία προκαλείται από την πίεση που ασκείται στο περιβάλλον των κυττάρων, προκαλώντας τυχαία γενετική μετάλλαξη με πολύ μεγαλύτερο ρυθμό, σε σύγκριση με τα καρκινικά κύτταρα που δεν εκτίθενται σε στοχευμένες θεραπείες. «Αυτή η διαδικασία είναι γνωστή στους επιστήμονες, καθώς οι μονοκύτταροι οργανισμοί, όπως τα βακτήρια, χρησιμοποιούν την ίδια διαδικασία για να εξελιχθούν όταν αντιμετωπίζουν πίεση στο περιβάλλον τους, με σκοπό να επιβιώσουν», εξήγησε ο Δρ. Cipponi.

Για να εντοπιστούν οι μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται η μεταλλαξιγένεση των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων, οι ερευνητές αποσιώπησαν ξεχωριστά κάθε γονίδιο που υπάρχει στα καρκινικά κύτταρα σε μια προσπάθεια να βρουν τι είναι αυτό που συμβάλλει στην ανάπτυξη αντοχής στα φάρμακα. Όταν οι ερευνητές αποσιώπησαν το γονίδιο MTOR – μια πρωτεΐνη που λειτουργεί ως αισθητήρας πίεσης- ανακάλυψαν ότι τα καρκινικά κύτταρα σταμάτησαν να αναπτύσσονται, αλλά η εξέλιξη τους επιταχύνθηκε με την χρήση των φαρμάκων κατά του καρκίνου.

«Η MTOR είναι μια πρωτεΐνη αισθητήρας που λέει στα φυσιολογικά κύτταρα να σταματήσουν να αναπτύσσονται, επειδή υπάρχει πίεση (στρεσογόνος κατάσταση για την ανάπτυξη του κυττάρου) στο περιβάλλον. Ωστόσο, ανακάλυψαν ότι παρουσία της θεραπείας κατά του καρκίνου, η σηματοδότηση της πρωτεΐνης MTOR επέτρεψε στα καρκινικά κύτταρα να αλλάξουν την έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση και την αναπαραγωγή του DNA τους. Για παράδειγμα, η παραγωγή πολυμεράσης υψηλής πιστότητας (ένζυμο που αντιγράφει το DNA), μετατράπηκε σε παραγωγή πολυμεράσης με τάση σφάλματος. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα περισσότερες γενετικές μεταλλάξεις που οδηγούν τελικά στην ανάπτυξη ανοχής στη θεραπεία.

Η μετάβαση στην επιδιόρθωση και αναπαραγωγή DNA χαμηλής πιστότητας, ήταν προσωρινή, καθώς όταν τα καρκινικά κύτταρα απέκτησαν αντίσταση στη θεραπεία, επανενεργοποίησαν τις οδούς υψηλής πιστότητας. «Η γονιδιωματική αστάθεια, μπορεί από μόνη της να είναι επιβλαβής για τα κύτταρα – γι ‘αυτό μερικές από τις χημειοθεραπείες και η θεραπευτική ακτινοβολία δεν λειτουργούν. «Διαπιστώσαμε ότι μόλις τα καρκινικά κύτταρα ανέπτυσσαν αντίσταση σε μια θεραπεία, επέστρεφαν σε πολυμεράσες υψηλής πιστότητας, για να διασφαλίσουν την επιβίωση τους», ανέφερε ο Δρ Cipponi.

Ποια νέα προσέγγιση προτείνουν οι επιστήμονες για τη θεραπεία του καρκίνου;

Ο συνδυασμός της συμβατικής στοχευμένης θεραπείας για τον καρκίνο, με φάρμακα που στοχεύουν τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA, μπορεί να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές, σύμφωνα με τους ερευνητές.

Για να το αποδείξουν αυτό οι ερευνητές δοκίμασαν αυτόν τον συνδυασμό σε ποντίκια με  καρκίνο του παγκρέατος. Συγκεκριμένα, συνδύασαν τη θεραπεία του καρκίνου palbociclib με το φάρμακο rucaparib, που στοχεύει επιλεκτικά κύτταρα με εξασθενημένη επιδιόρθωση του DNA, διαπιστώνοντας ότι η ανάπτυξη καρκίνου μειώθηκε σχεδόν στο 60% σε διάστημα 30 ημερών, σε σύγκριση με την χρήση μόνο του φαρμάκου palbociclib.

«Τα ευρήματα μας έχουν ανοίξει τον δρόμο για νέες πιθανές στρατηγικές, που είτε αποτρέπουν τη μεταλλαξιγένεση που προκαλείται από την πίεση στους καρκίνους, είτε είναι πιο αποτελεσματικές σε καρκίνους που έχουν ήδη αναπτύξει αντίσταση», καταλήγει ο καθηγητής Thomas.

Ο πυρήνας του κυττάρου θεωρείται ο “εγκέφαλός” του … και τέτοιες μελέτες πραγματικά μας δείχνουν πως το κύτταρο έχει τη δική του γενετική νοημοσύνη και μπορεί να ξεφεύγει ακόμη και της κυτταροτοξικής θεραπείας στην προσπάθειά του να επιζήσει!!!