Τι αισθάνεσαι;

Καρκίνος

Αποκάλυψη: Πώς τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν ανοχή στη θεραπεία;

Credit: Dr Arcadi Cipponi

Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ενεργοποιήσουν τις οδούς αντιγραφής DNA, που είναι επιρρεπείς σε σφάλματα, για να προσαρμοστούν στη θεραπεία του καρκίνου. Αυτό αποκάλυψε μια πρωτοποριακή μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Science. Τα βακτήρια χρησιμοποιούν την ίδια διαδικασία, που ονομάζεται μεταλλαξιγένεση, για να αναπτύξουν ανοχή στα αντιβιοτικά.

Πώς ο καρκίνος αναπτύσσει ανοχή στη θεραπεία;

Τα κύτταρα του ανθρώπινου σώματος, χωρίζονται συνεχώς και κάθε φορά χρειάζεται να αντιγράφουν έναν κώδικα DNA τριών δισεκατομμυρίων γραμμάτων, με υψηλή ακρίβεια για να διασφαλίσουν την επιβίωση των κυττάρων. Όμως δεν ισχύει το ίδιο για τα καρκινικά κύτταρα, ανακάλυψαν οι ερευνητές.

Μια ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή David Thomas, στο Ινστιτούτο Ιατρικής Έρευνας του Garvan, έχει δείξει πώς ένα ευρύ φάσμα καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, του καρκίνου του παγκρέατος, των σαρκωμάτων και του καρκίνου του μαστού, δημιουργεί μεγάλο αριθμό σφαλμάτων όταν αντιγράφουν το DNA τους, όταν εκτίθενται σε θεραπείες καρκίνου, οδηγώντας σε ανοχή στα φάρμακα.

«Η αντίσταση στη θεραπεία είναι αναμφισβήτητα το σημαντικότερο πρόβλημα που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους, για τους οποίους ακόμη και οι αποτελεσματικές θεραπείες αποτυγχάνουν. Έχουμε αποκαλύψει μια θεμελιώδη στρατηγική επιβίωσης, που χρησιμοποιούν τα καρκινικά κύτταρα, για να αναπτύξουν αντίσταση και η οποία μας έχει δώσει νέες πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές», υπογραμμίζει ο καθηγητής Thomas, επικεφαλής του ερευνητικού προγράμματος για τον καρκίνο του Garvan και διευθυντής του Κέντρου Καρκίνου του Kinghorn.

Η αντίσταση στη θεραπεία του καρκίνου, επηρεάζει εκατοντάδες – χιλιάδες καρκινοπαθείς, κάθε χρόνο, οδηγώντας σε καταστροφικά αποτελέσματα για την υγεία, ακόμη και με τις πιο προηγμένες θεραπείες.

Οι ερευνητές γνωρίζουν από καιρό, ότι τα καρκινικά κύτταρα συσσωρεύουν γενετικές μεταλλάξεις, που καθιστούν δυνατή την αποφυγή της θεραπείας. Αλλά πώς συμβαίνει αυτό;

Οι συγγραφείς της τρέχουσας μελέτης, άρχισαν να ερευνούν τους υποκείμενους παράγοντες αντοχής στη θεραπεία, αναλύοντας δείγματα βιοψίας από καρκινοπαθείς, πριν και μετά τη θεραπεία τους, με στοχευμένες θεραπείες καρκίνου. Οι στοχευμένες θεραπείες εμποδίζουν την ανάπτυξη του καρκίνου, παρεμβαίνοντας σε μόρια που απαιτούνται για την ανάπτυξη όγκων και αποτελούν μια κοινή θεραπεία για πολλές μορφές καρκίνου.

Οι ερευνητές έμειναν έκπληκτοι όταν ανακάλυψαν ότι τα καρκινικά κύτταρα από ασθενείς που είχαν λάβει στοχευμένες θεραπείες, εμφάνισαν πολύ υψηλότερα επίπεδα βλάβης του DNA από τα δείγματα που αναλύθηκαν πριν από τη θεραπεία – ακόμη και όταν αυτές οι θεραπείες δεν έβλαπταν άμεσα το DNA. Επιπλέον, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τον προσδιορισμό αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος, για να αναλύσουν το πώς η θεραπεία είχε ως αποτέλεσμα την επιταχυνόμενη εξέλιξη του καρκίνου του γονιδιώματος.

«Τα πειράματα μας αποκάλυψαν ότι τα καρκινικά κύτταρα, που εκτίθενται σε στοχευμένες θεραπείες, υποβάλλονται σε μια διαδικασία που ονομάζεται μεταλλαξιγένεση, η οποία προκαλείται από την πίεση – προκαλώντας τυχαία γενετική παραλλαγή με πολύ υψηλότερο ρυθμό από τα καρκινικά κύτταρα που δεν εκτίθενται σε αντικαρκινικά φάρμακα», αναφέρει ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης Δρ. Arcadi Cipponi.

«Αυτή η διαδικασία είναι αρχαία – οι μονοκύτταροι οργανισμοί, όπως τα βακτήρια, χρησιμοποιούν την ίδια διαδικασία για να εξελιχθούν όταν αντιμετωπίζουν πίεση στο περιβάλλον τους».

Για να εντοπιστούν οι μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται η μεταλλαξιγένεση που προκαλείται από την πίεση στα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα, οι ερευνητές διεξήγαγαν μια μελέτη μέσω εξέτασης μεγάλης κλίμακας, για να αποσιωπήσουν κάθε γονίδιο ξεχωριστά στα καρκινικά κύτταρα, αναζητώντας να εντοπίσουν τις συγκεκριμένες οδούς που συμβάλλουν στην ανοχή στα φάρμακα.

Όταν αποσιώπησαν το γονίδιο MTOR – μια πρωτεΐνη αισθητήρα πίεσης- ανακάλυψαν ότι τα καρκινικά κύτταρα σταμάτησαν να αναπτύσσονται, αλλά παράδοξα, άρχισε να επιταχύνεται η εξέλιξή τους παρουσία της θεραπείας του καρκίνου.

«Η MTOR είναι μια πρωτεΐνη αισθητήρας που λέει στα φυσιολογικά κύτταρα να σταματήσουν να αναπτύσσονται, επειδή υπάρχει πίεση στο περιβάλλον. Ωστόσο, βρήκαμε ότι με τη παρουσία μιας θεραπείας καρκίνου, η σηματοδότηση MTOR επέτρεψε στα καρκινικά κύτταρα να αλλάξουν την έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση και την αναπαραγωγή του DNA. , για παράδειγμα, μετάβαση από πολυμεράσες υψηλής πιστότητας, -τα ένζυμα που αντιγράφουν το DNA-, στην παραγωγή πολυμεράσης με τάση σφάλματος» εξηγεί Δρ. Cipponi. «Αυτό είχε ως αποτέλεσμα περισσότερες γενετικές μεταλλάξεις, τροφοδοτώντας τελικά την αντίσταση στη θεραπεία».

Η μετάβαση στην επιδιόρθωση και αναπαραγωγή DNA χαμηλής πιστότητας, ήταν προσωρινή – όταν τα καρκινικά κύτταρα απέκτησαν αντίσταση στη θεραπεία για τον καρκίνο, επανενεργοποίησαν τις οδούς υψηλής πιστότητας.

«Η γονιδιωματική αστάθεια, μπορεί από μόνη της να είναι επιβλαβής για τα κύτταρα – γι ‘αυτό μερικές από τις χημειοθεραπείες και η θεραπευτική ακτινοβολία δεν λειτουργούν. Διαπιστώσαμε ότι μόλις τα καρκινικά κύτταρα είχαν αναπτύξει αντίσταση σε μια θεραπεία, επέστρεψαν σε πολυμεράσες DNA υψηλής πιστότητας, για να διασφαλίσουν ότι τα κύτταρα που είχαν εξελιγμένη αντίσταση στη θεραπεία, θα μπορούσαν να επιβιώσουν», εξηγεί ο Δρ Cipponi.

Ποια είναι η νέα προσέγγιση για θεραπείες του καρκίνου;

Ο συνδυασμός συμβατικής στοχευμένης θεραπείας καρκίνου, με φάρμακα που στοχεύουν μηχανισμούς επιδιόρθωσης DNA, λένε οι ερευνητές, μπορεί να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές.

Ως απόδειξη, οι ερευνητές δοκίμασαν έναν τέτοιο συνδυασμό φαρμάκων σε ένα μοντέλο ποντικού με καρκίνο του παγκρέατος. Συνδυάζοντας τη θεραπεία του καρκίνου palbociclib με rucaparib, ένα φάρμακο που στοχεύει επιλεκτικά κύτταρα με εξασθενημένη επιδιόρθωση του DNA, μπόρεσαν να μειώσουν την ανάπτυξη του καρκίνου κατά σχεδόν 60% σε διάστημα 30 ημερών, σε σύγκριση με την χρήση του palbociclib μόνο.

«Τα ευρήματα μας έχουν ανοίξει νέες πιθανές στρατηγικές, που είτε αποτρέπουν τη μεταλλαξιγένεση που προκαλείται από την πίεση στους καρκίνους, είτε είναι πιο αποτελεσματικές σε καρκίνους που έχουν ήδη αναπτύξει αντίσταση», καταλήγει ο καθηγητής Thomas.

+ 1 πηγές

©2019 WikiHealth All Rights Reserved

MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer https://science.sciencemag.org/content/368/6495/1127

Εγγραφείτε στο ενημερωτικό δελτίο του Wiki Health

Ενημερωθείτε με και λάβετε συμβουλές υγείας, ευεξίας και πολλά άλλα.!

Αν δεν βρήκατε αυτό που αναζητάτε, βοηθήστε μας να γίνουμε κάλυτεροι

Send this to a friend