Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Διάγνωση

Πώς γίνεται η διάγνωση των ΜΔΣ;

Απαραίτητες εξετάσεις για τη διάγνωση των ΜΔΣ αποτελούν οι εξετάσεις αίματος και η εξέταση μυελού των οστών

Εξετάσεις αίματος

Η λήψη αίματος για την πραγματοποίηση γενικής εξέτασης αίματος κρίνεται απαραίτητη, καθώς δίνει στοιχεία του αριθμού των κυττάρων, ερυθρών, λευκών και αιμοπεταλίων, καθώς και τον καθορισμό του λευκοκυτταρικού τύπου. Οι μορφολόγοι με τη βοήθεια της μικροσκοπίας παρατηρούν τη μορφολογία των κυτταρικών στοιχείων του αίματος.

Επίσης, θα πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης (Epo) στον ορό. Η ερυθροποιητίνη είναι μια πρωτεϊνη που παράγεται από τους νεφρούς και διεγείρει την παραγωγή των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο μυελό των οστών. Επιπλέον, θα πρέπει να υπολογίζονται τα επίπεδα  της B12 και του φυλλικού οξέος στον ορό για να προσδιοριστεί αν η αναιμία οφείλεται στην έλλειψη των βιταμινών αυτών. 

Εξέταση μυελού των οστών

Όταν υπάρχει ένδειξη αναιμίας, είτε συνοδεύεται από λευκοπενία ή/και θρομβοπενία, αποτελεί στοιχείο για την εξέταση του μυελού των οστών. Η εν λόγω εξεταση περιλαμβάνει τόσο το μυελόγραμμα (μυελική αναρρόφηση), όσο και τη βιοψία του μυελού των οστών (λήψη ενός μικρού τμήματος του οστού και εξέτασή του στο παθολογοανατομικό εργαστήριο). 

Με τις προαναφερθείσες εξετάσεις ελέγχεται ο μυελός των οστών για την ύπαρξη βλαστών ή/και δυσπλαστικών κυττάρων, κυτταρογενετικών διαταραχών και ύπαρξη κοκκίων σιδήρου ή δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών.

Η επανάληψη των εξετάσεων αυτών είναι απαραίτητη σε τακτά χρονικά διαστήματα για την πιθανή εξέλιξη του ΜΔΣ.

Πώς γίνεται το μυελόγραμμα και η βιοψία οστού;

Η λήψη μυελού των οστών είναι μια σχετικά απλή διαδικασία, που διαρκεί περίπου 15-30 λεπτά. Κατά την εξέταση αυτή πραγματοποιείται παρακέντηση στην οπίσθια, άνω λαγόνια άκανθα, με τη χρήση αναισθησίας τοπικά. Η επιπλοκές της εξέτασης είναι εξαιρετικά σπάνιες και περιλαμβάνουν λοίμωξη ή αιμορραγία. Η λοίμωξη μπορεί να προκληθεί εφόσον δεν τηρηθούν οι βασικοί κανόνες αντισηψίας, ενώ η αιμορραγία αν ο ασθενής έχει πολύ μικρό αριθμό αιμοπεταλίων. Στην περίπτωση που ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι μικρότερος από 50,000/μl ασκείται πίεση για περίπου 5 λεπτά στο σημείο της παρακέντησης για την αποφυγή εκχύμωσης ή αιματώματος. 

Μετά το πέρας της εξέτασης ο ασθενής μπορεί να αποχωρήσει από το ιατρείο ή το νοσοκομείο, ακολουθώντας τις οδηγίες του θεράποντος ιατρού του, καλύτερα με τη συνοδεία κάποιου ανθρώπου και απαγορεύεται η οδήγηση για ένα 24ωρο.

Αίτια

Ποια είναι τα αίτια ανάπτυξης ΜΔΣ;

Τα ΜΔΣ στις μέρες μας θεωρούνται από τις συχνότερες αιματολογικές κακοήθειες (Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία, Μυέλωμα, λεμφώματα κλπ) των ατόμων προχωρημένης ηλικίας. Σε κάποιες περιπτώσεις η παρουσία τους μπορεί να συνδέεται με προϋπάρχουσα αιματολογική νόσο, όπως νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία ή απλαστική αναιμία. Το μεγαλύτερο βέβαια ποσοστό περιπτώσεων αφορούν πρωτοπαθή ΜΔΣ σε υγιή άτομα. Μερικές φορές αναπτύσσονται και δευτεροπαθώς μετά από χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία, που έλαβε χώρα για την αντιμετώπιση άλλων κακοηθειών. Στις περιπτώσεις αυτές, η εμφάνιση του ΜΔΣ μπορεί να εμφανιστεί 4-5 χρόνια αργότερα. 

Μελέτες που έχουν γίνει έως τώρα καταδεικνύουν ότι τα σύνδρομα αυτά εμφανίζονται πιο συχνά σε μεγάλες ηλικίες με διάμεση ηλικία εμφάνισής τους περίπου τα 70 έτη. Η εμφάνισή τους είναι ιδιαίτερα σπάνια σε νεαρές ηλικίες. Οι άρρενες προσβάλλονται λίγο περισσότερο σε σχέση με τις γυναικες και η συχνότητα αυξάνεται με την ηλικία. 

Η επίπτωση των ΜΔΣ φαίνεται να αυξάνεται τα τελευταία χρόνια. Στους παράγοντες εμφάνισής τους μπορεί να εμπλέκονται :

• περιβαλλοντικά αίτια, έκθεση σε λευχαιμιογόνους παράγοντες ( πυρηνική ενέργεια,  ατομική ενέργεια, βενζόλιο, καυσαέρια, γεωργικά φάρμακα
• χορήγηση μυελοτοξικής θεραπείας
• θεραπεία με αλκυλιούντες παράγοντες
• ιονίζουσα ακτινοβολία
• χρωμοσωμικές ανωμαλίες που αφορούν κυρίως τα χρωμοσώματα 5 και 7

Να τονίσουμε στο σημείο αυτό ότι το νόσημα δεν είναι μεταδοτικό, ούτε φαίνεται να είναι κληρονομικό

Συμπτώματα

Ποια είναι τα συμπτώματα των ασθενών με ΜΔΣ;

Στα αρχικά στάδια της νόσου δεν προκαλούνται συμπτώματα από το νόσημα, καθώς δεν έχει επηρεαστεί ιδιαίτερα η αιμοποίηση. Μπορεί να διαγνωστεί τυχαία μετά από μια εξέταση αίματος, όπου διαπιστώνεται διαταραχή μιας ή περισσοτέρων κυτταρικών σειρών. Τα συμπτώματα της νόσου εμφανίζονται σε πιο προχωρημένα στάδια και περιλαμβάνουν:

• Αναιμία
• Λευκοπενία
• Θρομβοπενία

Αναιμία

Ο φυσιολογικός ρόλος των ώριμων ερυθρών αιμοσφαιρίων, που παράγονται στο μυελό των οστών, είναι να μεταφέρουν το οξυγόνο σε όλους τους ιστούς του σώματος. Η διαδικασία αυτή επιτυγχάνεται με τη συμμετοχή της αιμοσφαιρίνης που δίνει το χαρακτηριστικό κόκκινο χρώμα στο αίμα. Με τον όρο αιματοκρίτη (Ht) καλούμε το ποσοστό των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο συνολικό όγκο του αίματος. Ο αιματοκρίτης έχει ένα εύρος φυσιολογικών τιμών που διαφοροποιείται μεταξύ ανδρών και γυναικών, με τους άνδρες να κυμαίνεται μεταξύ 40-52%, ενώ στις γυναίκες 36-46%. Η αιμοσφαιρίνη στους άνδρες κυμαίνεται από 14-18gr/dl, ενώ στις γυναίκες 12-14gr/dl. Όταν υπάρχει πρόβλημα στο μυελό των οστών που επηρεάζει την ωρίμανση της ερυθράς σειράς, το σώμα οδηγείται σε μείωση του αιματοκρίτη και πτώση της αιμοσφαιρίνης, τα οποία χαρακτηρίζουν την αναιμία. Η αναιμία διακρίνεται σε:

• Ήπια (30-35% Ht)
• Μέτρια (25-30% Ht)
• Σοβαρή (<25% Ht)

Αναιμικοί ασθενείς αισθάνονται αδυναμία, κόπωση και εμφανίζουν ωχρότητα. Τα συμπτώματα γίνονται πιο έντονα, όσο πιο σοβαρή είναι η αναιμία. Σε μέτρια και σοβαρή αναιμία οι ασθενείς εκτός από κόπωση και αδυναμία μπορεί να παρουσιάζουν και αίσθημα παλμών.

Λευκοπενία

Στον μυελό των οστών παράγονται και τα λευκά αιμοσφαίρια, εκτός από τα ερυθρά, τα οποία προστατεύουν τον οργανισμό από λοιμώξεις και τις καταπολεμούν όταν το μικρόβιο εγκαθίσταται και πολλαπλασιάζεται εντός του οργανισμού. Ο φυσιολογικός αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων στο περιφερικό αίμα έχει ένα εύρος τιμών από 4.000 - 10.000 / μl. 

Τα λευκά αιμοσφαίρια διακρίνονται σε:

• Πολυμορφοπύρηνα (ουδετερόφιλα, βασεόφιλα, ηωσινόφιλα)
• Λεμφοκύτταρα
• Μονοπύρηνα

Από τα κύτταρα αυτά τα λεμφοκύτταρα καταπολεμούν κυρίως τις ιογενείς λοιμώξεις, ενώ τα ουδετερόφιλα τις βακτηριακές. Όταν ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων είναι χαμηλός, ο οργανισμός είναι επιρρεπής σε λοιμώξεις. Οι ασθενείς με ΜΔΣ μπορεί να εμφανίζουν βακτηριακές λοιμώξεις, όπως ουρολοιμώξεις ή πνευμονίες, εξαιτίας της ουδετεροπενίας (μικρού αριθμού ουδετερόφιλων) ή μη λειτουργικών ουδετερόφιλων (ο αριθμός τους μπορεί να φαίνεται φυσιολογικός). Επίσης, μπορεί να είναι ευάλωτοι σε λοιμώξεις του δέρματος, των ιγμορείων, όπου θα τους προκαλεί ρινική συμφόρηση. Ο πυρετός είναι ένα συνοδό σύμπτωμα των ανωτέρων περιπτώσεων.

Θρομβοπενία

Ο μυελός των οστών εκτός από ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια, παράγει και άλλα έμμορφα στοιχεία, τα αιμοπετάλια, που είναι απαραίτητα για την πήξη του αίματος (μηχανισμός αιμόστασης) και το σχηματισμό θρόμβου στο σημείο της αιμορραγίας. Ένα φυσιολογικό εύρος τιμών των αιμοπεταλίων είναι μεταξύ 150.000 - 440.000 / μl περιφερικού αίματος. Στους ασθενείς με ΜΔΣ παρουσιάζεται θρομβοπενία (χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων). Σε περιπτώσεις σοβαρής θρομβοπενίας, με τιμές αιμοπεταλίων μικρότερες των 20.000/μl μπορεί να εμφανιστούν εκχυμώσεις (κυανέρυθρες κηλίδες 2-3 εκατοστών ή μεγαλύτερες) ή πετέχειες (μικρά κυανέρυθρα στίγματα μεγέθους κεφαλής καρφίτσας, κυρίως στα άκρα του σώματος) στο δέρμα, λόγω της αιμορραγικής διάθεσης του οργανισμού ή διαταραχές στην αιμόσταση σε περίπτωση τραυματισμού ή σε αιμορραγία των βλεννογόνων. Η αιμορραγία των βλεννογόνων περιλαμβάνει επιστάξεις (μικρή αιμορραγία από τη μύτη) ή ρινορραγία (μεγαλύτερη αιμορραγία από τη μύτη) ή αιμορραγία ούλων, ειδικά μετά από οδοντιατρική επίσκεψη.  

Θεραπεία

Ποια είναι η θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με ΜΔΣ;

Η θεραπευτική αντιμετώπιση των ΜΔΣ δεν είναι εύκολη, διότι πολλοί ασθενείς βελτιώνουν τη γενική τους αιματολογική κατάσταση χωρίς θεραπεία, ενώ αρκετές φορές η εφαρμογή έντονης ή και ήπιας χημειοθεραπείας αντί βελτιώνει την κατάστασή τους, την επιδεινώνει.

Η θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με ΜΔΣ διακρίνεται σε 3 κατηγορίες:

• Την υποστηρικτική αγωγή
• Τη θεραπεία χαμηλής τοξικότητας
• Την τοξική θεραπεία

Η απόφαση για έναρξη της θεραπείας, αλλά και η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας κρίνεται από την ύπαρξη ή όχι συμπτωμάτων , το κλινικό στάδιο της νόσου, άλλα υποκείμενα νοσήματα, την ύπαρξη συμβατού δότη για μεταμόσχευση στελεχιαίων αιμοποιητικών κυττάρων και την ομάδα κινδύνου σύμφωνα με το Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα.

Η θεραπεία έχει σαν στόχο την βελτίωση της κλινικής εικόνα τους ασθενούς, την παράταση του διαστήματος χωρίς συμπτώματα και την μακρόχρονη επιβίωση του ασθενούς.

Υποστηρικτική Αγωγή

Η υποστηρικτική αγωγή περιλαμβάνει μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων ή/και αιμοπεταλίων, αλλά και την αντιμετώπιση της αναιμίας και της ουδετεροπενίας με αυξητικούς παράγοντες. Η αντιμετώπιση αυτή αποτελεί την κύρια τακτική θεραπείας ασθενών που πάσχουν από καλής πρόγνωσης ΜΔΣ ή ασθενών πτωχής πρόγνωσης που η ηλικία τους και η γενική τους κατάσταση δεν επιτρέπουν μια πιο επιθετική αγωγή. Η αναιμία επηρεάζει σημαντικά τη ζωή των ασθενών προκαλώντας σοβαρή νοσηρότητα. Από την άλλη πλευρά οι πολλές μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων οδηγούν τον οργανισμό σε υπερφόρτωση σιδήρου, η οποία αντιμετωπίζεται με χηλικούς παράγοντες.

Επίσης, κατά την υποστηρικτική αγωγή χορηγούνται αυξητικοί αιμοποιητικοί παράγοντες για την αντιμετώπιση των κυτταροπενιών των ασθενών. Ειδικά σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου η χορήγηση ανθρώπινης ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνης (EPO) στοχεύει στην μείωση ή/και διακοπή των μεταγγίσεων.

Θεραπεία χαμηλής τοξικότητας

Στη θεραπεία χαμηλής τοξικότητας περιλαμβάνονται:

•  αντιαγγειογενετικοί παράγοντες (θαλιδομίδη, λεναλιδομίδη ως τροποποιητές του ερυθροποιητικού μικροπεριβάλλοντος του μυελού και άμεσης ανοσοτροποποιητικής δράσης)
• ανοσοκατασταλτική αγωγή (για την εξάλειψη διαταραχών του αμυντικού μηχανισμού του ανοσοποιητικού συστήματος εναντίον του δυσπλαστικού κλώνου)
• παράγοντες που τροποποιούν επιγενετικές μεταβολές (χορήγηση παραγόντων που αναστέλλουν τη μεθυλίωση του DNA, με αποτέλεσμα την επανενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων  και απενεργοποίηση γονιδίων που παίζουν σημαντικό ρόλο στην εκτροπή προς λευχαιμία)
• διαφοροποιητικοί παράγοντες (με κυτταροτοξική δράση και διαφοροποιητικό ρόλο)

Θεραπεία Υψηλής Τοξικότητας

Χημειοθεραπεία

Η χρήση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων κρίνεται απαραίτητη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου ΜΔΣ και έχει σαν στόχο την εξάλειψη του δυσπλαστικού κλώνου και την αναγέννηση μη κλωνικών φυσιολογικών κυττάρων. Σε προχωρημένα στάδια, η χημειοθεραπεία μπορεί να βοηθήσει το 30% των ασθενών για έναν χρόνο περίπου. Πολλές φορές όμως στην κλινική πράξη είναι δύσκολη η επιλογή της δεδομένης της προχωρημένης ηλικίας των ασθενών, αλλά και των συνυπαρχόντων νοσημάτων που επηρεάζουν με τη σειρά τους τη γενική κατάσταση ικανότητας του ασθενούς.

Μεταμόσχευση Μυελού των Οστών

Ίσως είναι η μόνη μέθοδος που μπορεί να οδηγήσει σε ίαση και να αλλαξει τη φυσική ιστορία της νόσου. Η ευρεία εφαρμογή της είναι όμως δύσκολη και γίνεται σε περιορισμένο αριθμό ασθενών. Ο περιορισμός αυτός οφείλεται στην ηλικία των πασχόντων που συνήθως είναι απαγορευτική, στην έλλειψη συμβατού δότη, στο υψηλό ποσοστό θνησιμότητας συνδεομένης με την μεταμόσχευση (τοξικότητας χημειοθεραπείας και νόσου μοσχεύματος κατά του ξενιστού). Η αυτόλογη μεταμόσχευση μετά από ύφεση με εντατική χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών ηλικίας έως 75 ετών με ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου ΜΔΣ.

Συνοψίζοντας, η διαδικασία της μεταμόσχευσης μπορεί να βοηθήσει ένα μικρό ποσοστό ασθενών που πληρούν τα εξής κριτήρια:

• Έχουν συμβατό δότη
• Ηλικία μικρότερη από 60 έτη
• Καλή υγεία και φυσική κατάσταση

Μέχρι τώρα στην πλειοψηφία των μεταμοσχεύσεων υποβάλλονται ασθενείς με ηλικία μικρότερη των 40-45 χρόνων και αν ξεπεραστούν οι παρενέργειες της θεραπείας αυτής, είναι πολύ υψηλή η πιθανότητα ίασης.

 

Νέες Προοπτικές

Σε ασθενείς με MDS υψηλότερου κινδύνου, ο στόχος της θεραπείας είναι η παράταση της επιβίωσης και η μείωση του κινδύνου μετατροπής σε οξεία λευχαιμία. Ελάχιστα φάρμακα είναι προς το παρόν διαθέσιμα για θεραπεία, αλλά αρκετά φάρμακα βρίσκονται υπό κλινική έρευνα, σύμφωνα με νέες, πρόσφατα ανακαλυφθείσες μοριακές και ανοσολογικές οδούς της νόσου.