Νέα μελέτη διαφωτίζει γιατί η Covid 19 προκαλεί φλεγμονώδεις επιπλοκές σε σχέση με το απλό κρυολόγημα της ίδιας οικογένειας ιών

Η επιδημία Covid-19 του νέου κορωνοϊού (SARS-CoV-2) καθώς και τα αυστηρά προληπτικά μέτρα, όπως η καραντίνα, έμειναν στο παρελθόν, μαζί με όλες αυτές τις επικίνδυνες επιπλοκές που προκαλούσε σε αρκετούς ασθενείς όλων των ηλικιακών βαθμίδων. Πλέον τα περισσότερα περιστατικά Covid-19 είναι ήπια. Ορισμένα, όμως, εξακολουθούν να οδηγούν σε απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές. Στις σοβαρές αυτές περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί υπερδραστήρια ανοσολογική απόκριση, που με τη σειρά της οδηγεί σε έντονη φλεγμονή, επικίνδυνη και απειλητική για τη ζωή του ασθενούς. Από τη φλεγμονώδη αυτή αντίδραση επηρεάζονται πολλοί διαφορετικοί ιστοί και τύποι κυττάρων, τα οποία δεν αφορούν μόνο τα αρχικά κύτταρα που μολύνθηκαν από τον ιό, αλλά και άλλα κύτταρα (που δεν φέρουν τους υποδοχείς του μετατρεπτικού ενζύμου 2 της αγγειοτενσίνης που είναι απαραίτητοι για τη μόλυνση), δίνοντας το προφίλ ορισμένων αυτοάνοσων ασθενειών. Μέχρι τώρα, δεν είναι σαφές γιατί ο συγκεκριμένος τύπος κορωνοϊού δύναται να προκαλέσει τέτοιες βλάβες από έντονη φλεγμονή, ενώ άλλοι ιοί της ίδιας οικογένειας που προκαλούν το κοινό κρυολόγημα, δεν το κάνουν.

Για να απαντήσουν στο ερώτημα αυτό, μια ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες, με επικεφαλής τον Δρ Gerard Wong συνεργάστηκε με τον Richard Gallo, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο. Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το ΝΙΗ και βασικός στόχος ήταν να διερευνηθεί ο τρόπος με τον οποίο το ανοσοποιητικό σύστημα παραμένει ενεργοποιημένο ακόμη και μετά την καταστροφή του ιού στον οργανισμό μας.

Διαβάστε επίσης: Ανοσοποιητικό σύστημα: Πώς λειτουργεί και πόσο διαρκεί η ανοσία έναντι στον κορωνοϊό;

Ανάμεσα στους πολλούς τρόπους δράσης του ανοσοποιητικού μας συστήματος στην καταπολέμηση των μικροβίων και των ιών είναι και η διάσπασή τους σε μικρότερα τεμαχίδια.  Η πρωτεολυτική αποικοδόμηση των συστατικών του SARS-CoV-2 αποτελεί ορόσημο στην κάθαρση του ιού του ξενιστή, αλλά η επίδραση των υπολειμματικών θραυσμάτων ιικών πεπτιδίων από υψηλά ιικά φορτία δεν είναι γνωστή. Πιο συγκεκριμένα, από τη διάσπαση των ιικών πρωτεϊνών προκύπτουν μικρά θραύσματα που καλούνται πεπτίδια. Το εύλογο ερώτημα που προκύπτει είναι αν θα μπορούσαν τα πεπτίδια αυτά να συνεχίσουν να ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα και μετά το πέρας της ανάρρωσης του ασθενούς. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στα Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών στις 6 Φεβρουαρίου 2024.

Οι ερευνητές με τη βοήθεια μηχανικής μάθησης αναζήτησαν πρωτεΐνες – θραύσματα από τον SARS-CoV-2, οι οποίες μοιάζουν με μόρια αντιμικροβιακών πεπτιδίων (ΑΜΡς). Το σώμα παράγει τα μόρια αυτά ως μέρος της άμυνάς του κατά των λοιμώξεων. Τα ΑΜΡς μόρια – ειδικά όσα φέρουν ισχυρό θετικό ηλεκτρικό φορτίο- δύναται να συνδεθούν με δίκλωνο RNA (dsRNA), το οποίο είναι αρνητικά φορτισμένο και παράγεται κατά τη διάρκεια ορισμένων ιογενών λοιμώξεων. Τα προκύπτοντα σύμπλοκα AMP-dsRNA έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν φλεγμονή και εμπλέκονται σε αυτοάνοσες καταστάσεις όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η ψωρίαση.

Τρία θραύσματα του SARS-CoV-2 έμοιαζαν με AMP και είχαν μεγάλο θετικό φορτίο. Τα ίδια θραύσματα βρέθηκαν επίσης στους αεραγωγούς ασθενών με σοβαρή COVID-19. Οι επιστήμονες ονόμασαν αυτά τα πεπτίδια τύπου AMP “xenoAMPs” (ιδιαίτερα, η εξαιρετικά κατιονική ανθρώπινη καθελικιδίνη LL-37 ικανή να αυξήσει τη φλεγμονή). Μελετώντας περεταίρω τα θραύσματα αυτά παρατήρησαν ότι ο SARS-CoV-2 περιείχε περισσότερα δυνητικά xenoAMPs από τους κορωνοϊούς του κοινού κρυολογήματος. Τα xenoAMPs του SARS-CoV-2 μιμούνταν επίσης τα πραγματικά AMP πιο στενά από εκείνα των κορωνοϊών του κοινού κρυολογήματος. Οι παρατηρήσεις αυτές μπορεί να είναι και η απάντηση στο γιατί οι άλλοι κορωνοϊοί του κοινού κρυολογήματος δεν προκαλούν τόσες σοβαρές επιπλοκές στο σώμα των ασθενών, εν συγκρίσει με τις κρίσιμες καταστάσεις στις οποίες οδηγούσε ο SARS-CoV-2;

Tα δίκλωνα μόρια RNA (dsRNA) δεσμεύτηκαν λόγω αντίθετου φορτίου με τα XenoAMPs, σχηματίζοντας υγρές νάνο-κρυσταλλικές δομές, παρόμοιες με αυτές που προκύπτουν από τη σύνδεση των ΑΜΡs-dsRNA. Τα σύμπλοκα αυτά έχουν το κατάλληλο μέγεθος και σχήμα  για να συνδεθούν σε ορισμένους υποδοχείς ((υποδοχέα τύπου Toll (TLR)-3) που ελέγχουν την έμφυτη ανοσολογική απόκριση.  Επιπλέον, προκαλούν και ενισχύουν φλεγμονώδεις αποκρίσεις όταν συνδεθούν στους υποδοχείς  διαφόρων τύπων κυττάρων του ανθρώπινου οργανισμού. Πιο συγκεκριμένα, τέτοια σύμπλοκα ενισχύουν την έκκριση κυτοκινών σε διάφορους μη μολυσμένους τύπους κυττάρων σε καλλιέργεια (επιθηλιακά κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, κερατινοκύτταρα, μονοκύτταρα και μακροφάγα), παρόμοια με το ρόλο της καθελισιδίνης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και τον λύκο. Τέλος, τα σύμπλοκα αυτά προκαλούν αλλαγές στη δράση των γονιδίων που μοιάζουν με εκείνες που προκαλούνται από τη μόλυνση με SARS-CoV-2. Είναι σημαντικό να αναφερθεί στο σημείο αυτό ότι αντίστοιχα πεπτίδια από κορωνοϊό κοινού κρυολογήματος δεν δεσμεύτηκαν και δεν σχημάτισαν τέτοιες δομές με dsRNA. Επίσης, δεν ενίσχυσαν τη φλεγμονή στα κύτταρα.

Οι ερευνητές για να μελετήσουν τη δράση των συμπλόκων xenoAMP-dsRNA in vivo, εισήγαγαν στην κυκλοφορία του αίματος ποντικών τα σύμπλοκα και παρατήρησαν ότι τα ποντίκια είχαν υψηλότερα επίπεδα προφλεγμονωδών μορίων στο αίμα, παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε άτομα με COVID-19. Είχαν επίσης υψηλότερα επίπεδα διαφόρων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Ειδικότερα, η χορήγηση αυτών των συμπλόκων σε μη μολυσμένα ποντίκια αύξησε τα επίπεδα ιντερλευκίνης-6 και CXCL1 στο πλάσμα, όπως παρατηρήθηκε σε ασθενείς με COVID-19.

Τα ευρήματα αυτά ανοίγουν το δρόμο σχεδιασμού νέων θεραπευτικών στρατηγικών για τα σοβαρά περιστατικά επιπλοκών της COVID-19. Προτείνουν επίσης έναν τρόπο για να προσδιοριστεί εάν οι μελλοντικοί κορωνοϊοί θα μπορούσαν να προκαλέσουν παρόμοια φλεγμονή. Γενικότερα, δείχνουν πώς οι ιοί μπορούν να συνεχίσουν να επηρεάζουν τον ξενιστή ακόμη και μετά την καταστροφή τους από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Από τη μέχρι τώρα βιβλιογραφία γνωρίζαμε ότι μετά την καταστροφή του ιού, ο ξενιστής κερδίζει τη μάχη και τα διάφορα κομμάτια του ιού που έχουν προκύψει χρησιμοποιούνται από τον οργανισμό για να εκπαιδεύσουν το ανοσοποιητικό σύστημα να τον αναγνωρίζει σε πιθανή επόμενη μόλυνση. Με το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2 τα πράγματα δεν φαίνεται να είναι τόσο απλά και μπορούν να γίνουν περίπλοκα ακόμα και μετά τη διάσπασή του! Η μελέτη αυτή εξέτασε τη φλεγμονώδη ικανότητα των κατακερματισμένων ιικών συστατικών από τη σκοπιά της υπερμοριακής αυτοοργάνωσης στο μολυσμένο περιβάλλον ξενιστή, αποκαλύπτοντας νέα στοιχεία στην επιστημονική κοινότητα.