Μηνιγγίτιδα από επανενεργοποίηση του ιού της ανεμοβλογιάς – ζωστήρα VZV

Η ιογενής μηνιγγίτιδα αντιπροσωπεύει περίπου 26.000 έως 42.000 νοσηλείες κάθε χρόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες, επηρεάζοντας κυρίως βρέφη ηλικίας κάτω του ενός έτους, παιδιά ηλικίας 5-10 ετών και ανοσοκατεσταλμένους. Ο ιός της ανεμοβλογιάς ζωστήρα ευθύνεται περίπου για το 11% αυτών των περιπτώσεων.

Η λοίμωξη που προκαλείται από τον ιό της ανεμοβλογιάς – ζωστήρα (VZV, επίσης γνωστός και ως ανθρώπινος ερπητοϊός τύπου 3), έχει τα χαρακτηριστικά του νευροτροπισμού και του δερματικού εξανθήματος. Ο VZV είναι ένας DNA ιός με υψηλή συγγένεια για το δέρμα, τους βλεννογόνους και το νευρικό ιστό. Μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο μέσω της αναπνευστικής οδού, του δέρματος και των βλεννογόνων. Όταν κάποιος μολυνθεί πρώτη φορά από τον ιό αυτό, αναπτύσσει ανεμοβλογιά – κυρίως ο παιδιατρικός πληθυσμός.

Η ανεμοβλογιά μπορεί σπάνια να οδηγήσει σε εγκεφαλίτιδα με αποτέλεσμα επιληπτικές κρίσεις και κώμα (εκτιμάται 1,8 ανά 10.000). Άλλες σπάνιες αλλά σοβαρές επιπλοκές του VZV περιλαμβάνουν εγκάρσια μυελίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré, θρομβοπενία, αιμορραγική ανεμοβλογιά, πορφύρα Fulminans, σπειραματονεφρίτιδα, μυοκαρδίτιδα, αρθρίτιδα και ηπατίτιδα.

Όταν ο ασθενής περάσει την ανεμοβλογιά, ο ιός μένει σε λανθάνουσα κατάσταση μέσα στον ανθρώπινο οργανισμό και πιο συγκεκριμένα στο περιφερικό γάγγλιο, το εγκεφαλικό γάγγλιο, το γάγγλιο της οπίσθιας ρίζας του νωτιαίου μυελού και το αυτόνομο γάγγλιο κατά μήκος του νευρικού άξονα. Ο λανθάνων ιός της ανεμοβλογιάς μπορεί να επανενεργοποιηθεί από διάφορα ερεθίσματα και να αναπαραχθεί, προκαλώντας ανοσολογική αντίδραση στο περιφερικό αισθητικό νεύρο και στο ετερόπλευρο γάγγλιο του δέρματος , συνοδευόμενη από ερύθημα, φουσκάλες, νευραλγία και άλλες εκδηλώσεις του έρπητα ζωστήρα. Ο έρπης ζωστήρας που εκδηλώνεται με την επανενεργοποίηση του ιού της ανεμοβλογιάς (VZV), μπορεί να παρουσιαστεί τόσο σε υγιείς όσο και σε ανοσοκατεσταλμένους ανθρώπους, με τη διαφορά ότι οι περισσότεροι ασθενείς με υγιές ανοσοποιητικό δεν θα παρουσιάσουν εύκολα επιπλοκές μετά τη λοίμωξη από τον ερπητοϊό. Από μελέτες έχει καταδειχθεί ότι κάποιοι ασθενείς με αδύναμο ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά ακόμη και ορισμένοι υγιείς με καλή κυτταρική ανοσολογική λειτουργία, μπορεί να έχουν συνέπειες στο νευρικό τους σύστημα μετά τη λοίμωξη, όπως μεθερπητική νευραλγία, προσβολή κρανιακού νεύρου και άλλα συμπτώματα του περιφερικού νευρικού συστήματος.

Πώς γίνεται η διάγνωση της μηνιγγίτιδας από τον ιό της ανεμοβλογιάς;

Για να τεθεί η διάγνωση της μηνιγγίτιδας από αναζωπύρωση του ιού της ανεμοβλογιάς απαιτείται οσφυονωτιαία παρακέντηση από νευρολόγο για τη λήψη εγκεφαλονωτιαίου υγρού προς εξέταση.

Το 1985 μια ομάδα ερευνητών περιέγραψε την πρώτη περίπτωση οξείας μηνιγγίτιδας χωρίς εξάνθημα ή πρόσφατο ιστορικό ανεμοβλογιάς, χρησιμοποιώντας τεχνικές ενζυμικού ανοσοπροσδιορισμού για την απόδειξη της ενδορραχιαίας σύνθεσης ειδικών αντι-VZV ανοσοσφαιρινών. Άλλες παρόμοιες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί από τότε το 1987, 89 και 1990. Τις τελευταίες δεκαετίες η πρόοδος της  μοριακής βιολογίας με την μοριακή εξέταση της PCR  έχει καταστήσει δυνατή την ανίχνευση ιικού DNA στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) ασθενών με έρπητα ζωστήρα και νευρολογικά σημεία. Με τη διαδικασία της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης, όπως ονομάζεται η PCR ενισχύονται οι αλληλουχίες DNA ειδικά για τον VZV σε σειρές ασθενών που παρουσιάζουν οξεία μηνιγγίτιδα χωρίς εξάνθημα, οδηγώντας σε αύξηση του αριθμού των περιπτώσεων που προαναφέρθηκαν.

Επίσης, οι ασθενείς με ιογενή μηνιγγίτιδα έχουν σημαντικά υψηλότερο αριθμό λευκοκυττάρων στο ΕΝΥ από τους ασθενείς χωρίς αιτιολογία. Ειδικότερα, σύμφωνα με μελέτες, οι ασθενείς με λοίμωξη VZV έχουν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό λεμφοκυττάρων στον ΕΝΥ εν συγκρίσει με το ποσοστό ασθενών με λοίμωξη από εντεροϊό. Τα υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (περισσότερο 1 mg / l) θεμελιώνονται ως αυτά που περιγράφονται όταν τα βακτήρια εμπλέκονται στην εκδήλωση μηνιγγίτιδας. Παρ ‘όλα αυτά, αυτές οι εκτιμήσεις από μόνες τους δεν μπορούν να τεκμηριώσουν την αιτιολογική βάση της μηνιγγίτιδας. Ο μοριακός έλεγχος, όπως αναλύθηκε ανωτέρω είναι η κύρια διαγνωστική εξέταση.

Ποιες ηλικίες προσβάλονται περισσότερο από μηνιγγίτιδα από την επανενεργοποίηση του ιού της ανεμοβλογιάς;

Η επανενεργοποίηση του VZV εμφανίζεται συχνότερα σε ηλικιωμένους ενήλικες που παρουσιάζουν μηνιγγειοεγκεφαλίτιδα. Ωστόσο, η διάμεση ηλικία των ασθενών με μηνιγγίτιδα σχετιζόμενη με VZV σε μια άλλη μελέτη ήταν τα 33 έτη. Αυτές οι απομονωμένες μηνιγγίτιδες που σχετίζονται με τον VZV χωρίς εγκεφαλίτιδα φαίνεται να εμφανίζονται σε έναν νεότερο ηλικιακά πληθυσμό πριν από την έναρξη της ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με την ηλικία.

Ποια συμπτώματα μπορεί να προκαλέσει η επανενεργοποίηση του ιού της ανεμοβλογιάς;

Ο VZV όταν επανενεργοποιείται σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να προκαλέσει φλεγμονές – συμπτώματα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) όπως:

• εγκεφαλίτιδα
• μηνιγγίτιδα
• μηνιγγειοεγκεφαλίτιδα
• παρεγκεφαλίτιδα
• μυελίτιδα
• αγγειακή εγκεφαλική νόσο
• άλλες νευρικές εκδηλώσεις

Το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με μηνιγγίτιδα/μηνιγγοεγκεφαλίτιδα από τον ιό της ανεμοβλογιάς παρουσίαζαν πυρετό και κεφαλαλγία (έντονο πονοκέφαλο), που μάλιστα επιδεινώνεται  με τις κινήσεις του κεφαλιού και το σκύψιμο, ενώ ένα μικρό ποσοστό ασθενών είχαν δυσκαμψία αυχένος και φωτοφοβία. Επίσης, ο ερεθισμός των μηνίγγων και οι γνωστικές αλλαγές ήταν κοινά συμπτώματα. Αξίζει να τονιστεί ότι η ποικιλομορφία και η μεταβλητότητα των νευρολογικών συμπτωμάτων της λοίμωξης του ΚΝΣ από τον VZV κατά τo αρχικό στάδιο, μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένη διάγνωση ή να αγνοηθεί, κάτι που με τη σειρά του θα οδηγήσει σε πολύ σοβαρές – ακόμη και απειλητικές για τη ζωή – επιπλοκές. Πολλοί κλινικοί ιατροί δεν κρίνουν απαραίτητη την οσφυονωτιαία παρακέντηση, όμως αναδρομική μελέτη διαπιστώνει ότι η ενεργητική εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού είναι χρήσιμη για την έγκαιρη διάγνωση, την αποτελεσματική θεραπεία, καθώς και για την πρόληψη περαιτέρω επιπλοκών όταν οι ασθενείς με έρπητα ζωστήρα είχαν κλινικές εκδηλώσεις όπως πυρετό, κεφαλαλγία, μηνιγγικό ερεθισμό, συμμετοχή κρανιακού νεύρου και γνωστικές αλλαγές.

Άλλου είδους εμφανείς ανωμαλίες δεν παρατηρήθηκαν με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ή με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, γεγονός που τονίζει περισσότερο τη σημασία της έγκαιρης εξέτασης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού.

Η μηνιγγίτιδα και η μηνιγγειοεγκεφαλίτιδα είναι οι κύριες επιπλοκές της λοίμωξης του VZV από το ΚΝΣ. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μηνιγγίτιδα από VZV, περιγράφηκε για πρώτη φορά στη δεκαετία του 1980 σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς, και θεωρείται η τρίτη κύρια αιτία ιογενούς μηνιγγίτιδας σήμερα (μετά τους εντεροϊούς και τον ιό του απλού έρπητα (HSV) τύπου 2.

Σύμφωνα με μελέτες οι περισσότερες επιπλοκές του ΚΝΣ από την επανενεργοποίηση του VZV είχαν καλή έκβαση, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις αναφέρθηκαν επακόλουθες επιπλοκές.

Γιατί υπάρχει αυξημένος κίνδυνος επιπλοκών μετά την επανενεργοποίηση του ιού της ανεμοβλογιάς-ζωστήρα;

Ο ιός της ανεμοβλογιάς χαρακτηρίζεται από σύντομο κύκλο αντιγραφής, ταχεία ενδοκυτταρική διάχυση και μακροχρόνια επώαση στο γάγγλιο. Επειδή ο ιός αυτός (VZV) μολύνει μόνο ανθρώπους, είναι δύσκολο έως ακατόρθωτο να χρησιμοποιηθούν σε μελέτες τα περισσότερα νευρωνικά μοντέλα ζωικής προέλευσης.

Με τα μέχρι τώρα δεδομένα, παραμένει ασαφής ο ακριβής μηχανισμός των επιπλοκών του ΚΝΣ που προκαλούνται από την επανενεργοποίηση του VZV.

Κάποιες παλαιότερες μελέτες ισχυρίζονται ότι παράγοντες που μπορεί να εμπλέκονται στη διαδικασία των επιπλοκών του ΚΝΣ μετά την επανενεργοποίηση του VZV είναι οι εξής:

1. Εξάπλωση του ιού στα τοιχώματα των αρτηριών, που έχει ως αποτέλεσμα την πάχυνση των αιμοφόρων αγγείων και την πρόκληση μικροεμφραγμάτων σε αυτά. Το γεγονός αυτό οδηγεί σε ισχαιμία και απομυελίνωση.
2. Ο επανενεργοποιημένος VZV εισβάλλει άμεσα στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
3. Ο επανενεργοποιημένος VZV καταστρέφει άμεσα την ελαστική μεμβράνη των αιμοφόρων αγγείων, με αποτέλεσμα την έλλειψη λείων μυϊκών κυττάρων που προκαλούν ανευρύσματα και αιμορραγία.
4. Ο επανενεργοποιημένος VZV μπορεί να προκαλέσει τη συσσώρευση φλεγμονωδών κυττάρων (όπως CD4+ και CD8+ Τ κύτταρα, μακροφάγα CD68 κ.λπ.) και να προκαλέσει αντίστοιχα νευρολογικά συμπτώματα.
5. Η αιματογενής εισβολή του VZV μπορεί επίσης να διαδραματίσει ρόλο στις λοιμώξεις του ΚΝΣ. Πρόσφατες μελέτες υποστήριξαν ότι η λοίμωξη VZV στο ΚΝΣ προκλήθηκε από αγγειίτιδα. Σε αυτές τις περιπτώσεις (μια μελέτη κατέδειξε 3/15 ασθενείς) η λοίμωξη του ΚΝΣ ήταν στενά συνδεδεμένη με την εγκεφαλική αγγειακή νόσο.

Η ενεργοποίηση του ιού της ανεμοβλογιάς εμφανίζει εποχικότητα;

Υπάρχουν αντικρουώμενες μελέτες σχετικά με το αν η επανενεργοποίηση του ιού της ανεμοβλογιάς – ζωστήρα παρουσιάζει εποχικότητα. Μια αναδρομική μελέτη καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η μηνιγγίτιδα από τον ιό VZV είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί το χειμώνα, κάτι το οποίο διαφέρει από άλλες μελέτες που καταλήγουν ότι δεν σχετίζεται με την εποχή ή άλλες που αναφέρουν ότι παρουσιάζεται συχνότερα κατά τα τέλη καλοκαιριού με αρχές φθινοπώρου.  Σίγουρα είναι απαραίτητο να γίνουν επιδημιολογικές μελέτες στο μέλλον ώστε να επιβεβαιωθεί εάν η διαφορά των συμπερασμάτων προκαλείται από μικρό αριθμό ασθενών ή από σύντομο χρονικό διάστημα παρακολούθησης.

Η ηλικία του ασθενούς παίζει ρόλο στην έκβαση της ασθένειας;

Η κυτταρική ανοσία των ασθενών έναντι του ιού VZV μειώνεται σταδιακά με την αύξηση της ηλικίας. Oι ηλικιωμένοι ασθενείς έχουν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν έρπητα ζωστήρα με πιο σοβαρή βλάβη. Επομένως, η μηνιγγειοεγκεφαλίτιδα VZV βλάπτει τις μήνιγγες και το εγκεφαλικό παρέγχυμα που οδηγεί σε χειρότερη έκβαση. Ωστόσο, η μηνιγγίτιδα VZV σε νεότερους ασθενείς μπορεί να βλάψει μόνο τις μήνιγγες, κάτι που είναι παρόμοιο με το αποτέλεσμα προηγούμενων μελετών ότι οι ασθενείς με μηνιγγίτιδα VZV ήταν νεότεροι και είχαν καλύτερη πρόγνωση.

Πώς θεραπεύεται η μηνιγγίτιδα από επανενεργοποίηση του ιού της ανεμοβλογιάς;

Παραδοσιακά, η μηνιγγίτιδα από επανενεργοποίηση του ιού VZV αντιμετωπίζεται με ενδοφλέβια acyclovir σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας της Εταιρείας Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής (IDSA). Επί του παρόντος δεν υπάρχουν δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας από λοίμωξη του VZV με από του στόματος βαλακυκλοβίρη. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετές μελέτες που παρουσιάζουν το επιχείρημα ότι 1 g βαλακυκλοβίρης Q6H μπορεί να επιτύχει την ίδια ή καλύτερη συγκέντρωση στο ΚΝΣ με 500 mg ακυκλοβίρης χορηγούμενης ενδοφλέβια TID.

Υπάρχει μια μελέτη στην οποία 5 ασθενείς με VZV μηνιγγίτιδα υποβλήθηκαν σε αντιιική θεραπεία, αρχικά με ενδοφλέβια acyclovir για διάμεση διάρκεια 5 ημερών και στη συνέχεια από του στόματος βαλακυκλοβίρη για συνολικά 10-14 ημέρες. Και τα 5 περιστατικά ασθενών έδειξαν καλή κλινική εξέλιξη. Τα αποτελέσματα αυτά έρχονται σε συμφωνία με παλαιότερες δημοσιεύσεις που δείχνουν ότι η πορεία της νόσου είναι συνήθως καλοήθης, με πλήρη ανάρρωση που αναμένεται σε μία έως δύο εβδομάδες.

Το ερώτημα κατά πόσο η αντιιική θεραπεία είναι ευεργετική στη διαχείριση της μηνιγγίτιδας του έρπητα ζωστήρα δεν έχει αξιολογηθεί σε ελεγχόμενη μελέτη. Το 2006, η Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής, όπως προαναφέραμε, συνέστησε θεραπεία με ενδοφλέβια acyclovir στη μηνιγγίτιδα VZV, καθώς η αντιγραφή του ιού θεωρήθηκε ότι παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεση και αυτή η προσέγγιση υποστηρίχθηκε από ανέκδοτη εμπειρία των οφελών (Dworkin et al. 2007). Ωστόσο, κάποιοι μελετητές επιχειρηματολογούν κατά της θεραπείας με acyclovir για μηνιγγίτιδα που σχετίζεται με λοίμωξη VZV με το σκεπτικό ότι η πρόγνωση ήταν πάντα καλή σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες (Steiner και συν. 2007).

Συμπερασματικά

Η επανενεργοποίηση του ιού της ανεμοβλογιάς (VZV) μπορεί να προκαλέσει ευρείες, ποικίλες νευρολογικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της άσηπτης μηνιγγίτιδας ακόμη και σε κατά τα άλλα υγιείς και ανοσοεπαρκείς ασθενείς. Αυτές οι άτυπες παρουσιάσεις δεν διαγιγνώσκονται πλέον σπάνια (εν συγκρίσει με κάποιες 10ετίες πριν) από τους κλινικούς ιατρούς, καθώς έχουν αναπτυχθεί και είναι διαθέσιμες νέες τεχνολογίες, όπως η μοριακή εξέταση PCR εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή η εξέταση αντισωμάτων. Το γεγονός αυτό με τη σειρά του μπορεί να κατευθύνει την ανάγκη αναταξινόμησής τους ως μη «άτυπης μηνιγγίτιδας» πλέον. Υπάρχουν πολλές αναφορές περιπτώσεων όπου ασθενείς χωρίς σύμπτωμα εξανθήματος διαγνώστηκαν με μηνιγγίτιδα VZV. Η δερματολογική εξέταση παρόλα αυτά πρέπει να είναι διεξοδική, καθώς το τυπικό εξάνθημα μπορεί να είναι διακριτικό, αλλά να έχουμε υπόψη ότι μπορεί να εμφανιστεί και χωρίς δερματικές αλλοιώσεις.

Είναι σημαντικό, οι κλινικοί ιατροί να υποψιάζονται και να ελέγχουν για αναζωπύρωση του ιού της ανεμοβλογιάς, εάν ένας ασθενής παρουσιάζει άσηπτη μηνιγγίτιδα, ώστε να του δοθεί η κατάλληλη θεραπεία. Επί του παρόντος, η σύσταση της Εταιρείας Λοιμωδών Νοσημάτων Αμερικής (IDSA) για μηνιγγίτιδα σχετιζόμενη με VZV είναι ενδοφλέβια χορήγηση acyclovir 10-15 mg/kg Q8H για 10-14 ημέρες. Ωστόσο, αυτό απαιτεί νοσηλεία, εκθέτοντας τον ασθενή σε αυξημένο κόστος θεραπείας και κινδύνους, όπως νοσοκομειακές ασθένειες.

Καθώς η κλινική πορεία της μηνιγγίτιδας από αναζωπύρωση του ιού της ανεμοβλογιάς είναι ταχέως ευνοϊκή σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς χωρίς εγκεφαλίτιδα, η πρώιμη από του στόματος αντιιική θεραπεία θα ήταν πιθανώς μια λογική επιλογή μετά από μια αρχική θεραπεία (περίπου 5 ημερών) με ενδοφλέβια Aciclovir.